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Zitromax - Foglietti Illustrativi

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE


 

Zitromax Avium 600 mg compresse rivestite con film



2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

 

Ogni compressa rivestita con film contiene:

Principio attivo:

1) Azitromicina biidrato 628,93 mg, pari a Azitromicina base 600 mg

2) Eccipienti con effetti noti: lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.



3. FORMA FARMACEUTICA


Compresse rivestite con film.



4. INFORMAZIONI CLINICHE

 

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zitromax Avium (azitromicina) è indicato in monoterapia o in associazione alla rifabutina nella profilassi delle infezioni da Mycobacterium avium complex (MAC): infezioni opportunistiche che colpiscono soprattutto i pazienti affetti dal virus HIV in stadio avanzato.
Zitromax Avium (azitromicina) è indicato, in associazione all’etambutolo, nel trattamento delle infezionida Mycobacterium avium complex (MAC) disseminate in pazienti affetti dal virus HIV in stadio avanzato.


 

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Zitrmax Avium (azitromicina) deve essere somministrato in un’unica dose giornaliera. Le compresse possono essere assunte indifferentemente a stomaco vuoto o dopo i pasti. L’assunzione di cibo prima dell’ingestione della compressa può attenuare gli eventuali effetti indesiderati di tipo gastrointestinale causati dall’azitromicina.

 


Adulti

Per la profilassi delle infezioni da MAC nei pazienti portatori del virus HIV, il dosaggio raccomandato è di 1200 mg (2 compresse da 600 mg) in monosomministrazione giornaliera una volta alla settimana.
Per il trattamento delle infezioni da MAC disseminate in pazienti affetti dal virus HIV in stadio avanzato, la dose raccomandata è di 600 mg una volta al giorno. L’azitromicina deve essere somministrata in associazione ad altri antimicobatterici che hanno mostrato un’attività in vitro contro la MAC, compreso l’etambutolo somministrato alle dosi raccomandate.


 

Anziani


Il medesimo schema posologico può essere applicato al paziente anziano.
Poiché i pazienti anziani sono dei soggetti maggiormente predisposti all’insorgenza di aritmie cardiache, si raccomanda particolare cautela per il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4).

 


Popolazione pediatrica

L’efficacia e la tollerabilità dell’azitromicina nella prevenzione delle infezioni da MAC nei bambini non sono state stabilite. I dati di farmacocinetica hanno evidenziato che con una dose di 20 mg/kg somministrata ai pazienti pediatrici si ottiene un’esposizione al farmaco simile a quella ottenuta nell’adulto con una dose di 1200 mg, seppure con una Cmax maggiore.
Le compresse di Zitromax Avium (azitromicina) devono essere ingoiate intere oppure divise qualora i pazienti avessero difficoltà nella deglutizione.

 


Alterata funzionalità renale

Non è richiesto un aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 – 80 ml/min) mentre bisogna avere cautela in quelli con grave compromissione (GFR < 10 ml/min) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

 


Alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica da lieve a moderata può essere usato lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).


 

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 


4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego


Ipersensibilità

Come per l’eritromicina e altri macrolidi sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui l’edema angioneurotico e l’anafilassi (raramente fatale), reazioni dermatologiche tra cui pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raramente fatale) ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni associate a Zitromax hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e trattamento prolungati.
Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa di sintomi allergici.

 

Epatotossicità

Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, il suo impiego nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di alterata funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed epatite fulminante, potenzialmente causa di insufficienza epatica, alcuni dei quali sono risultati fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche pregresse o potrebbero aver assunto altre specialità medicinali epatotossiche. Nei casi in cui si sviluppano segni e sintomi di disfunzione epatica, quali astenia a comparsa rapida associata ad ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si devono eseguire immediatamente analisi/esami diagnostici per la funzionalità epatica.
Interrompere immediatamente il trattamento con azitromicina se si verificano segni di disfunzione epatica.

 


Stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS)

In seguito all’uso di azitromicina nei neonati (trattamento fino al 42° giorno di vita), è stata riportata stenosi pilorica ipertrofica infantile (IHPS). I genitori e gli operatori sanitari devono essere informati di contattare il medico qualora si verifichi vomito o irritabilità in seguito all’assunzione di cibo.

 

Derivati dell’ergotamina

In pazienti in trattamento con derivati dell’ergotamina la co-somministrazione di antibiotici macrolidi ha precipitato crisi di ergotismo. Attualmente non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergotamina e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina ed ergotamina non devono essere somministrate contemporaneamente.
Così come con ogni altra preparazione antibiotica, è raccomandata una particolare osservazione per l’eventuale insorgenza di superinfezioni con microrganismi non sensibili inclusi i funghi.

 

Diarrea associata a Clostridium difficile

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, tra cui l’azitromicina, sono stati segnalati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli antibiotici altera la normale flora del colon e porta a una crescita eccessiva di C. difficile.
Il C. difficile produce le tossine A e B che contribuiscono allo sviluppo della diarrea. I ceppi di C. difficile che producono tossine in eccesso causano un aumento dei tassi di morbilità e mortalità, poiché queste infezioni sono in genere refrattarie alla terapia antibatterica e richiedono spesso una colectomia. Bisogna considerare la possibilità di diarrea associata a C. difficile in tutti i pazienti che presentano diarrea a seguito di trattamento antibiotico. É inoltre necessaria un’attenta anamnesi poiché i casi di diarrea associata a C. difficile sono stati segnalati anche oltre due mesi dopo la somministrazione di antibiotici.
Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min), è stato osservato un aumento del 33% dell’esposizione sistemica all’azitromicina (vedere paragrafo 5.2).

 

Prolungamento dell’intervallo QT

Nel trattamento con i macrolidi, inclusa azitromicina, è stato riscontrato all’ECG un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare a un arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano concomitanti condizioni di proaritmia (soprattutto in donne e pazienti anziani).
I medici prescrittori devono tenere in considerazione il rischio del prolungamento dell’intervallo QT, che può essere fatale, nel valutare i rischi-benefici di azitromicina in gruppi di pazienti a rischio, come:

  • Pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT;
  • Pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici della Classe IA (chinidina e procainamide) e della Classe III (dofetilide, amiodarone e sotalolo), cisapride e terfenadina, farmaci antipsicotici come pimozide, antidepressivi come citalopram, fluorochinoloni come moxifloxacina, levofloxacina e cloroquina.
  • Pazienti con alterazioni degli elettroliti, specialmente nei casi di ipopotassiemia e ipomagnesiemia;
  • Pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca;
  • Donne ed anziani che potrebbero mostrare maggiore sensibilità agli effetti (correlati al farmaco) dell’alterazione dell’intervallo QT.

Nei pazienti in terapia con azitromicina è stata riportata esacerbazione dei sintomi della miastenia gravis e comparsa iniziale di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza e l’efficacia nella prevenzione o nel trattamento delle infezioni da Mycobacterium avium complex (MAC) nei bambini non sono state accertate.
Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da  deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

 

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione


Antiacidi

Nel corso di uno studio di farmacocinetica sugli effetti derivanti dalla somministrazione contemporanea di antiacidi e azitromicina, non è stato rilevato nessun effetto sulla biodisponibilità dell’azitromicina, sebbene sia stata osservata una riduzione di circa il 25% delle massime concentrazioni sieriche. Pertanto, i pazienti in terapia con azitromicina e antiacidi non devono assumere i due farmaci contemporaneamente.


 

Cetirizina

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di un regime di 5 giorni di azitromicina e cetirizina 20 mg allo steady state non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell’intervallo QT.

 

Didanosina

É stato osservato che la somministrazione contemporanea di dosi giornaliere di azitromicina 1200 mg/die e didanosina 400 mg/die in sei pazienti HIV positivi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica allo steady state della didanosina rispetto al placebo.

 

Digossina e colchicina (substrati della glicoproteina P)


É stato riportato che l’assunzione di antibiotici macrolidi, inclusa azitromicina con substrati della glicoproteina-P come la digossina e la colchicina, ha causato un aumento dei livelli sierici dei substrati della glicoproteina-P. Pertanto, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un incremento dei livelli sierici di digossina in caso di assunzione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P, come la digossina. Durante e dopo l’interruzione del trattamento con azitromicina, sono necessari il monitoraggio clinico e il monitoraggio del possibile aumento dei livelli di digossina.


 

Zidovudina


La somministrazione di dosi singole da 1000 mg e di dosi multiple da 1200 mg o 600 mg di azitromicina non ha sostanzialmente modificato la farmacocinetica plasmatica o l’escrezione urinaria della zidovudina o del suo metabolita glucuronide. Tuttavia, la somministrazione di azitromicina ha determinato un aumento delle concentrazioni della zidovudina fosforilata, suo metabolita clinicamente attivo, nelle cellule periferiche mononucleate. L’importanza clinica di questo dato non è chiara, ma può comunque costituire un beneficio per il paziente.
L’azitromicina non interagisce significativamente con il sistema epatico del citocromo P450. Non si ritiene che sia coinvolta nelle interazioni farmacocinetiche come riscontrato con l’eritromicina e altri macrolidi. Con l’azitromicina, infatti, non si verifica induzione o inattivazione del citocromo P450 epatico tramite il complesso dei suoi metaboliti.

 

Ergotamina

A causa della possibile insorgenza di crisi di ergotismo, l’uso concomitante di azitromicina e derivati dell’ergotamina è sconsigliato (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati condotti studi di farmacocinetica tra l’azitromicina e i seguenti farmaci, per i quali è nota una significativa attività metabolica mediata dal citocromo P450.

 

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (Statine)

La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg/die) e azitromicina (500 mg/die) non ha alterato le concentrazioni plasmatiche dell’atorvastatina (sulla base di un saggio di inibizione della HMG CoA reduttasi) e quindi non ha causato alterazioni dell’attività della HMG CoA reduttasi. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento con azitromicina e statine.

 


Carbamazepina


Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli plasmatici della carbamazepina o del suo metabolita attivo in pazienti che assumevano contemporaneamente azitromicina.

 

Cimetidina

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto per valutare gli effetti di una singola dose di cimetidina somministrata a distanza di 2 ore dall’azitromicina, non si sono evidenziate alterazioni nella farmacocinetica dell’azitromicina.

 

Ciclosporina

In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani ai quali sono state somministrate una dose orale di 500 mg/die di azitromicina per 3 giorni e successivamente una dose orale unica di 10 mg/kg di ciclosporina, sono stati riscontrati innalzamenti significativi dei valori Cmax e AUC0-5 della ciclosporina.
Pertanto, l’eventuale somministrazione contemporanea dei due farmaci richiede cautela. Qualora la cosomministrazione dei due farmaci fosse strettamente necessaria, si dovranno attentamente monitorare i livelli della ciclosporina e il dosaggio di quest’ultima dovrà essere modificato di conseguenza.

 

Efavirenz

La somministrazione concomitante di una dose singola giornaliera di azitromicina (600 mg) e di efavirenz (400 mg) per 7 giorni non ha prodotto interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

 

Fluconazolo

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha alterato la farmacocinetica di una dose singola di fluconazolo (800 mg). Il tempo di esposizione totale e l’emivita dell’azitromicina non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea di fluconazolo, mentre è stata osservata una diminuzione della Cmax (18%) clinicamente irrilevante.

 

Indinavir

La somministrazione concomitante di una dose singola di azitromicina (1200 mg) non ha evidenziato un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell’indinavir somministrato tre volte al giorno per 5 giorni in dosi da 800 mg.

 

Metilprednisolone

Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, ha evidenziato che l’azitromicina non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

 

Midazolam

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg/die per 3 giorni non ha comportato cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica e farmacodinamica di una dose singola di midazolam 15 mg.

 

Nelfinavir

La somministrazione concomitante di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir allo steady state (750 mg tre volte al giorno) ha prodotto un aumento delle concentrazioni dell’azitromicina. Non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative e non è stata necessaria alcuna modifica del dosaggio.

 

Rifabutina

La somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina non modifica le concentrazioni sieriche dei due farmaci.
Casi di neutropenia sono stati osservati in alcuni pazienti che assumevano i due farmaci contemporaneamente; sebbene sia noto che la rifabutina determini neutropenia, non è stato possibile stabilire una relazione di causalità tra i suddetti episodi di neutropenia e l’associazione rifabutina-azitromicina (vedere paragrafo 4.8).

 


Sildenafil


Nei volontari sani di sesso maschile non sono stati riscontrati effetti di azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) sulle AUC e Cmax del sildenafil o del suo principale metabolita in circolo.

 


Teofillina


La somministrazione contemporanea di azitromicina e teofillina a volontari sani non ha evidenziato un’interazione clinicamente significativa tra i due farmaci.

 

Terfenadina

Gli studi di farmacocinetica non hanno evidenziato interazioni tra azitromicina e terfenadina. Sono stati segnalati alcuni rari casi in cui la possibilità di una tale interazione non poteva essere del tutto esclusa; non c’è tuttavia alcuna prova scientifica che l’interazione si sia verificata.

 


Triazolam

In 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al 1° giorno e 250 mg al 2° giorno e di triazolam 0,125 mg al 2° giorno non ha avuto effetti significativi sulle variabili farmacocinetiche del triazolam rispetto al triazolam e al placebo.

 


Trimetoprim/Sulfametoxazolo


Dopo somministrazione concomitante per 7 giorni di trimetoprim/sulfametoxazolo (160 mg/800 mg) e di azitromicina (1200 mg), al 7° giorno non è stato riscontrato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di picco, sul tempo di esposizione o sull’escrezione urinaria sia del trimetoprim che del sulfametoxazolo. Le concentrazioni sieriche di azitromicina sono simili a quelle riscontrate in altri studi.

 


Anticoagulanti orali di tipo cumarinico

Nel corso di uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani è stato osservato che l’azitromicina non modifica l’effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin da 15 mg.
Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di potenziamento dell’azione anticoagulante a seguito della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Benché non sia stata stabilita una relazione causale, si consiglia di rivalutare la frequenza con cui monitorare il tempo di protrombina quando si somministra l’azitromicina a pazienti che ricevono anticoagulanti di tipo cumarinico.

 


4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non ci sono dati adeguati sull’utilizzo di azitromicina nelle donne durante la gravidanza. La sicurezza dell’azitromicina durante la gravidanza non è stata verificata. Pertanto, l’azitromicina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il beneficio supera il rischio.

 

Gravidanza

Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi scalari fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di pericoli per il feto dovuti ad azitromicina. Negli studi di tossicologia riproduttiva negli animali azitromicina ha dimostrato di passare la placenta, ma non sono stati osservati effetti teratogeni. Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Poiché gli studi di riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, azitromicina durante la gravidanza deve essere usata soltanto se strettamente necessario.

 


Allattamento

Le informazioni limitate disponibili dalla letteratura pubblicata, indicano che l’azitromicina è presente nel latte umano ad una dose giornaliera mediana più alta stimata tra 0,1 e 0,7 mg/kg/die. Non sono stati osservati effetti indesiderati sui neonati allattati al seno.
Deve essere deciso se interrompere l’allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con azitromicina prendendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e quello della terapia per la donna.

 


Fertilità

In studi sulla fertilità condotti sui ratti è stata notata una riduzione del tasso di fertilità in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.

 


4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non esistono dati che dimostrino che l’azitromicina possa influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari.


 

4.8 Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse identificate durante la conduzione degli studi clinici e nel corso della sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione sistemicoorganica e alla frequenza. Le reazioni avverse identificate nel corso della sorveglianza post-marketing sono riportate in corsivo. La frequenza viene definita utilizzando i seguenti parametri: Molto comune (≥1/10); Comune (≥ 1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.


Reazioni avverse con correlazione possibile o probabile all’azitromicina sulla base dei risultati degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing.

 

Classificazione sistemicoorganica

Reazione avversa

Frequenza

Infezioni e infestazioni

Candidiasi, infezione vaginale, polmonite, infezione fungina, infezione batterica, faringite, gastroenterite, disturbi respiratori, rinite, candidiasi orale

Non comune

Colite pseudomembranosa (vedere par. 4.4)

Non nota

Patologie del sistema

emolinfopoietico

Leucopenia, neutropenia, eosinofilia

Non comune

Trombocitopenia, anemia emolitica

Non nota

Disturbi del sistema immunitario

Angioedema, ipersensibilità

Non comune

Reazione anafilattica (vedere par. 4.4)

Non nota

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia

Non comune

Disturbi psichiatrici

Nervosismo, insonnia

Non comune

Agitazione

Raro

Aggressività, ansia, delirio, allucinazioni

Non nota

Disturbi del sistema nervoso

Cefalea

Comune

Capogiri, sonnolenza, disgeusia, parestesia

Non comune

Sincope, convulsioni, ipoestesia, iperattività

psicomotoria, anosmia, ageusia, parosmia,

Miastenia gravis (vedere par. 4.4)

Non nota

Patologie dell’occhio

Compromissione della vista

Non comune

Patologie dell’orecchio e del

labirinto

Disturbi dell’orecchio, vertigini

Non comune

Compromissione dell’udito inclusa sordità e/o

tinnito

Non nota

Patologie cardiache

Palpitazioni

Non comune

Torsioni di punta (vedere par. 4.4), aritmia (vedere par. 4.4) compresa tachicardia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogrammma (vedere par. 4.4)

Non nota

Patologie vascolari

Vampate di calore

Non comune

Ipotensione

Non nota

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Dispnea, epistassi

Non comune

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Molto comune

Vomito, dolore addominale, nausea

Comune

Stipsi, flatulenza, dispepsia, gastrite, disfagia,

distensione addominale, secchezza del cavo

orale, eruttazione, ulcerazioni della bocca,

ipersecrezione salivare

Non comune

Pancreatite, alterazione del colore della lingua

Non nota

Patologie epatobiliari

Alterazione della funzionalità epatica, ittero colestatico

Raro

Insufficienza epatica (raramente fatale) (vedere par. 4.4), epatite fulminante, necrosi epatica

Non nota

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rash, prurito, orticaria, dermatite, pelle secca, iperidrosi

Non comune

Reazione di fotosensibilità, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)§, Eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)§

 

 

Raro

Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme

Non nota

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto

connettivo

Osteoartosi, mialgia, mal di schiena, dolore al collo

Non comune

Artralgia

Non nota

Patologie renali e urinarie

Disuria, dolore al rene

Non comune

Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale

                  Non nota

Patologie dell’apparato

riproduttivo e della mammella

Metrorragia, disturbi testicolari

Non comune

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di

somministrazione

Edema, astenia, malessere, fatica,edema facciale,  dolore toracico,piressia, dolore,edema periferico

Non comune

Dolore in sede di iniezione*,infiammazione in sede di iniezione*

Comune

Esami diagnostici

Diminuzione della conta linfocitaria, aumento della conta degli eosinofili, diminuzione del bicarbonato ematico, aumento dei basofili,aumento dei monociti, aumento dei neutrofili

Comune

Aumento della aspartato aminotransferasi (AST), aumento della alanina aminotransferasi

(ALT), aumento della bilirubina ematica, aumento dell’urea ematica, aumento della creatinina ematica, alterazioni del potassio

ematico, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dei livelli di cloruro, aumento del glucosio, aumento delle piastrine,

diminuzione dell’ematocrito, aumento del bicarbonato ematico, alterazioni dei livelli di sodio

Non comune

Traumi e avvelenamenti

Complicazioni post procedurali

Non comune


§ Frequenza ADR rappresentata dal limite superiore stimato dell'intervallo di confidenza del 95% calcolato utilizzando la "Regola del 3"

* soltanto per la polvere per soluzione per infusione

 

Reazioni avverse possibilmente o probabilmente correlate alla profilassi e trattamento del Mycobacterium avium Complex sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-marketing. Queste reazioni avverse differiscono da quelle riportate con le formulazioni a rilascio immediato o a rilascio prolungato, nel tipo o nella frequenza:

 

 

Molto comune

(≥ 1/10)

Comune

(≥ 1/100, <1/10)

Non comune

(≥ 1/1.000, <1/100)

Disturbi del metabolismo

e della nutrizione

 

Anoressia

 

Patologie del sistema

nervoso

 

Capogiri

Emicrania

Parestesia

Disgeusia

Ipoestesia

Patologie dell'occhio

 

Compromissione della

visione

 

Patologie dell'orecchio e del labirinto

 

Sordità

Udito compromesso

Tinnito

Patologie cardiache

 

 

Palpitazioni

Patologie gastrointestinali

Diarrea

Dolore addominale

Nausea

Flatulenza

Disturbi addominali

Perdita di feci

 

 

Patologie epatobiliari

 

 

Epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

 

Eruzione cutanea

Prurito

Sindrome di Stevens Johnson

Reazione di fotosensibilità

Patologie del sistema

muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

 

Artralgia

 

Patologie sistemiche e

condizioni relative alla

sede di somministrazione

 

Stanchezza

Astenia

Malessere

 

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
Gli eventi avversi verificatisi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelli registrati con dosi normali. In caso di sovradosaggio, sono indicate le appropriate misure generali sintomatiche e di supporto.



5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

 

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico - Macrolidi, codice ATC: J01FA10.
L’azitromicina è il primo farmaco di una sottoclasse di antibiotici macrolidi, denominata azalidi, ed è chimicamente diversa dall’eritromicina. Chimicamente è derivata dall’inserimento di un atomo di azoto nell’anello lattonico dell’eritromicina A. La sua denominazione chimica è: 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9aomoeritromicina A. Il peso molecolare è 749,0.


Meccanismo d’azione

L’azitromicina si lega al rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L’azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica e inibendo l’assemblaggio della subunità ribosomiale 50S.



Elettrofisiologia cardiaca


Il prolungamento dell’intervallo QT è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli su 116 soggetti sani che assumevano o clorochina (1000 mg) da sola o in associazione ad azitromicina (500 mg, 1000 mg, 1500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione con azitromicina determinava un aumento dell’intervallo QTc in maniera dipendente dalla dose e dalla concentrazione. Gli aumenti massimi del QTcF in confronto alla clorochina in monoterapia (le cui differenze osservate rispetto al placebo variano nell’intervallo tra 18,4 e 35 ms) sono stati in media (limite superiore dell’intervallo di confidenza 95%) di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms in seguito alla somministrazione concomitante di 500 mg, 1000 mg, 1500 mg di azitromicina rispettivamente.


Meccanismo di resistenza


I due meccanismi più frequenti, accertati, di resistenza ai macrolidi, inclusa azitromicina, sono la modifica del target (molto spesso attraverso la metilazione del rRNA 23S) e l’estrusione attiva. L’instaurarsi di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e, all’interno della specie, la frequenza di resistenza varia a seconda della posizione geografica.
La principale modifica ribosomiale che determina la riduzione del legame dei macrolidi è la (N)- 6 demetilazione post-trascrizionale dell’adenina al nucleotide A2058 (sistema di numerazione di E.coli) del rRNA 23S operata dalle metilasi codificate dal gene erm (eritromicina metilasi ribosomiale).
Le modifiche ribosomiali spesso determinano resistenza crociata (fenotipo MLSB) ad altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Differenti geni erm sono presenti in differenti specie batteriche, in particolare streptococchi e stafilococchi. La sensibilità ai macrolidi può essere anche influenzata da cambiamenti mutazionali riscontrati meno di frequente nei nucleotidi A2058 e A2059, e in alcune altre posizioni del 23S rRNA, o nelle proteine L4 e L22 della subunità ribosomiale maggiore.
Le pompe di estrusione sono presenti in un certo numero di specie, tra cui Gram-negativi, come Haemophilus influenzae (dove possono determinare intrinsecamente concentrazioni minime inibenti [MICs] più elevate) e stafilococchi. Negli streptococchi e negli enterococchi una pompa di estrusione che riconosce i macrolidi a 14 e 15 atomi (che includono, rispettivamente, eritromicina e azitromicina) è codificata dai geni mef (A).


Metodologia per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all’azitromicina

I test di sensibilità dovrebbero essere condotti utilizzando metodi di laboratorio standardizzati, come quelli descritti dal Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Questi includono il metodo di diluizione (determinazione della MIC) e il metodo di determinazione della sensibilità su disco.
Sia il CLSI che il Comitato Europeo sui Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST) forniscono criteri interpretativi per questi metodi.
Sulla base di una serie di studi, si raccomanda che l’attività in vitro di azitromicina debba essere testata in ambiente aerobico, per assicurare il pH fisiologico del mezzo di crescita. Elevate pressioni di CO2, come spesso usate per gli streptococchi e i batteri anaerobi, e occasionalmente per altre specie, comporta una riduzione del pH del mezzo. Ciò ha un effetto negativo importante sulla potenza apparente di azitromicina e degli altri macrolidi.
L’EUCAST ha stabilito, inoltre, i breakpoint di sensibilità per l’azitromicina in base alla determinazione della MIC. I criteri di sensibilità EUCAST sono elencati nella tabella seguente.


Breakpoints di sensibilità per azitromicina

MIC (mg/L)

                                             

Sensibile 

Resistente

Staphylococcus spp                                        

≤ 1

> 2

Streptococcus pneumoniae                            

≤ 0,25

> 0,5

Streptococco β emolitico *                             

≤ 0,25

> 0,5

Haemophilus influenzae                                 

≤ 0,12

> 4

Moraxella catarrhalis                                     

≤ 0,25

> 0,5

Neisseria gonorrhoeae                                    

≤ 0,25

> 0,5


*include i gruppi A, B, C, G.                                                                                                                EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing; MIC = Concentrazione Minima Inibente.



Spettro antibatterico


La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate, ed è auspicabile avere informazioni locali sulle resistenze, in particolare quando si trattano infezioni gravi. Se necessario deve essere richiesta una consulenza di esperti qualora la prevalenza locale dei ceppi resistenti è tale che l’utilità degli agenti, in almeno alcuni tipi di infezioni, è discutibile.
L’azitromicina mostra resistenze crociate con i germi Gram-positivi eritromicino-resistenti. Come sopra descritto alcune modificazioni ribosomiali determinano resistenze crociate con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina), e le Streptogramine di tipo B (che includono ad esempio quinupristina componente di quinupristina/dalfopristina). Nel corso del tempo è stata notata una diminuzione della sensibilità ai macrolidi in particolare nello Streptococcus pneumoniae e nello Staphylococcus aureus, ed è stato anche osservato in streptococchi del gruppo viridans e nello Streptococcus agalactiae.


Gli organismi comunemente sensibili all’azitromicina includono:

1) Batteri Gram-positivi aerobi facoltativi (isolati eritromicina-sensibili): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, altri streptococchi β emolitici (gruppi C, F, G), streptococchi del gruppo viridans. Germi macrolidi-resistenti sono trovati isolati abbastanza di frequente tra i batteri Grampositivi aerobi facoltativi, in particolare tra S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillinoresistente (PRSP).
2) Batteri Gram-negativi aerobi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis*, e Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. e la maggior parte di Enterobacteriaceae sono intrinsecamente resistenti all’azitromicina, anche se l’azitromicina è stata utilizzata per il trattamento delle infezioni da Salmonella enterica.
3) Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.
4) Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum, e Ureaplasma urealyticum.
5) Patogeni opportunisti associati all'infezione da HIV:  MAC*, e i microrganismi eucarioti Pneumocystis jirovecii e Toxoplasma gondii.

*L’efficacia di azitromicina contro le specie descritte è stata dimostrata in studi clinici.

Nel corso di uno studio placebo-controllato è stato osservato che nei pazienti che assumevano azitromicina la possibilità di contrarre batteriemia da MAC era inferiore al 50% rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il tasso complessivo di incidenza di infezioni disseminate da MAC calcolato nell’arco di un anno è stato dell’8,24% per l’azitromicina rispetto al 20,22% con il placebo.
Nel corso di uno studio clinico è stato calcolato che il rischio di sviluppare una batteriemia da MAC nei pazienti che assumevano azitromicina era inferiore rispetto a quello osservato per i pazienti che assumevano rifabutina. Tra i pazienti in terapia con un’associazione di azitromicina e rifabutina la possibilità di sviluppare batteriemia da MAC si è ridotta di un terzo rispetto ai pazienti che assumevano uno solo dei due farmaci. Il tasso complessivo di incidenza di infezioni disseminate da MAC calcolato nell’arco di un anno è stato di 7,62% tra i pazienti in terapia con azitromicina, 15,25% tra quelli che assumevano rifabutina e 2,75% tra i pazienti trattati con l’associazione rifabutina e azitromicina. Tuttavia, tra questi ultimi un maggior numero di pazienti ha interrotto la terapia a causa della scarsa tollerabilità.
Nel corso degli studi sulla profilassi delle infezioni da MAC anche la percentuale di altre infezioni batteriche è diminuita grazie all’assunzione di azitromicina.


Farmacologia clinica

Trattamento delle infezioni da MAC disseminate

Nello studio clinico principale, sono state somministrate dosi giornaliere di azitromicina (600 mg) e di claritromicina (500 mg due volte al giorno) entrambe in associazione all’etambutolo (800 o 1200 mg in funzione del peso corporeo). Il 71% (22/31) dei pazienti trattati con azitromicina ha mostrato un miglioramento clinico rispetto al 74% (17/23) di quelli trattati con claritromicina. Inoltre, una risposta batteriologica positiva è stata osservata alla 24° settimana nel 76% (52/68) dei pazienti trattati con azitromicina rispetto al 74% (42/57) dei pazienti trattati con claritromicina.

 

Popolazione pediatrica

In seguito alla valutazione di studi condotti sui bambini, poiché non è stata stabilita la non inferiorità rispetto ai medicinali antimalarici raccomandati nel trattamento della malaria non complicata, l’uso di azitromicina non è raccomandato per il trattamento della malaria, né in monoterapia né in combinazione con clorochina o medicinali a base di artemisina.

 


5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Nell’uomo, dopo somministrazione orale, l’azitromicina si distribuisce velocemente ed ampiamente in tutto l’organismo, con una biodisponibilità di circa il 37%. Non è stata osservata una riduzione significativa della biodisponibilità quando le compresse di azitromicina sono stata somministrate dopo un pasto ricco di grassi.
Il tempo richiesto per ottenere livelli di picco plasmatico è di 2-3 ore.


Distribuzione

In studi animali sono state osservate elevate concentrazioni di azitromicina all’interno delle cellule fagocitarie. In modelli sperimentali, inoltre, concentrazioni elevate di azitromicina vengono rilasciate dai fagociti attivati rispetto ai fagociti non attivati. Tale fenomeno determina, nel modello animale, elevate concentrazioni di azitromicina nel sito di infezione.
Studi di farmacocinetica nell’uomo hanno dimostrato livelli tissutali di azitromicina più elevati rispetto a quelli plasmatici (fino a 50 volte le concentrazioni massime osservate nel plasma), indicando così che il farmaco è altamente legato ai tessuti. Le concentrazioni in organi bersaglio quali il polmone, le tonsille e la prostata superano i valori delle MIC90 per i patogeni più comuni, dopo una singola somministrazione orale di 500 mg.
In seguito alla somministrazione orale di dosi giornaliere di 600 mg, la concentrazione plasmatica media (Cmax) è pari a 0,33 μg/ml e 0,55 μg/ml rispettivamente al 1° e al 22° giorno della terapia. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) non cambia. La media delle concentrazioni di picco osservate nei leucociti, il maggior sito di infezione della MAC disseminata, è di 252 μg/ml (± 49%) e si mantiene al di sopra di 146 μg/ml (± 33%) per 24 ore allo steady state.



Eliminazione

Il tempo di emivita plasmatica terminale riflette strettamente il tempo di emivita di deplezione tissutale (da 2 a 4 giorni). Circa il 12% di una dose EV viene eliminata nelle urine come farmaco immodificato in 3 giorni, la maggior parte nelle prime 24 ore. L’eliminazione biliare costituisce la principale via di eliminazione di farmaco immodificato dopo somministrazione orale. Concentrazioni molto elevate di farmaco immodificato sono state trovate nella bile umana insieme a 10 metaboliti, questi ultimi formati mediante processi di N- e O- demetilazione, mediante idrossilazione della desosamina e dell’anello gliconico e mediante scissione dei cladinosio-coniugati.
Studi condotti mediante HPLC e metodo microbiologico per valutare le concentrazioni tissutali di tali metaboliti hanno dimostrato che essi non giocano alcun ruolo nell’attività antimicrobica dell’azitromicina.



Farmacocinetica in speciali categorie di pazienti


Anziani

Uno studio condotto su volontari sani ha evidenziato che dopo un regime terapeutico di 5 giorni i valori dell’AUC sono leggermente superiori nei soggetti anziani (> 65 anni) rispetto ai soggetti più giovani (< 40 anni); tuttavia poiché questi dati non sono clinicamente significativi non è richiesto alcun aggiustamento di dosaggio.

 


Alterata funzionalità renale

A seguito di monosomministrazione orale di 1 grammo di azitromicina, non sono stati riscontrati effetti farmacocinetici in pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata (GFR 10 - 80 ml/min).
Sono state invece rilevate differenze statisticamente significative nei valori di AUC0-120 (8,8 µg-h/ml vs. 11,7 µgh/ml), Cmax (1,0 µg/ml vs. 1,6 µg/ml) e CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg) tra il gruppo con grave compromissione della funzionalità renale (GFR < 10 ml/min) e il gruppo con funzionalità renale normale.

 

Alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A) moderato (Classe B), non è stata dimostrata alcuna evidenza di modificazioni significative della farmacocinetica sierica dell’azitromicina rispetto ai soggetti con normale funzionalità epatica. In questi pazienti l’eliminazione dell’azitromicina attraverso le urine sembra aumentare, probabilmente come compenso per la ridotta clearance epatica.

 

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi animali condotti con dosi elevate che superavano di 40 volte la dose massima impiegata nella pratica clinica, è stato osservato che l’azitromicina causa una fosfolipidosi reversibile, generalmente senza evidenti conseguenze tossicologiche. L’effetto si è dimostrato reversibile con l’interruzione del trattamento con azitromicina. Il significato di tali risultati sia per gli animali sia per gli uomini è sconosciuto.


6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

 

6.1 Elenco degli eccipienti

Amido pregelatinizzato, calcio fosfato acido anidro, sodio carmellosa, magnesio stearato, sodio laurilsolfato.
Il rivestimento contiene: titanio diossido, lattosio, ipromellosa, triacetina.

 

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

 

6.3 Periodo di validità

3 anni.



6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.



6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/Al contenente 8 compresse rivestite con film da 600 mg.

 

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 

Pfizer Italia S.r.l.

Via Isonzo, 71-04100 Latina



8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 

“Avium 600 mg compresse rivestite con film” 8 compresse - AIC n. 027860143




9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

 

Data della prima autorizzazione: 12 gennaio 1998

Data del rinnovo più recente: 30 aprile 2012



10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO


29/09/2020



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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)

Tutte le informazioni contenute in questo articolo sono fornite a solo scopo informativo, in nessun caso costituiscono la formulazione di una diagnosi o la prescrizione di un trattamento, e non intendono e non devono in alcun modo sostituire il rapporto diretto medico-paziente o la visita specialistica. Si raccomanda di chiedere sempre il parere del proprio medico curante e/o di specialisti riguardo qualsiasi indicazione riportata. Come specificato in ogni articolo se si hanno dubbi o quesiti sull'uso di un farmaco è necessario contattare il proprio medico








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