Lucen - Foglietti Illustrativi
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Lucen 10 mg granulato gastroresistente per sospensione orale, in bustina.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni bustina contiene: 10 mg di esomeprazolo (come magnesio triidrato).
Eccipienti: saccarosio 6,8 mg e glucosio 2,8 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Granulato gastroresistente per sospensione orale, in bustina.
Granuli fini giallo pallido. Possono essere visibili granuli bruni.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Lucen sospensione orale è principalmente indicato per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) nei bambini da 1 a 11 anni di età.
Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
- trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva dimostrata endoscopicamente;
- trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE).
Lucen sospensione orale, può essere usato anche nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire le compresse gastroresistenti dispersibili di Lucen. Per le indicazioni nei pazienti dai 12 anni di età si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lucen compresse gastroresistenti.
4.2. Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Popolazione pediatrica
Bambini da 1 a 11 anni di età con peso corporeo > 10 kg
Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE)
- Trattamento dell’esofagite da reflusso erosiva dimostrata endoscopicamente
Peso > 10 - <20 kg: 10 mg una volta al giorno per 8 settimane.
Peso > 20 kg: 10 mg o 20 mg una volta al giorno per 8 settimane. - Trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo
(MRGE) 10 mg una volta al giorno fino ad 8 settimane.
Dosi superiori a 1 mg/kg/die non sono state studiate.
Bambini al di sotto di 1 anno di età
L'esperienza di trattamento con esomeprazolo nei bambini al di sotto di 1 anno di età è limitata e pertanto il trattamento non è raccomandato in questa fascia d’età (vedere paragrafo 5.1).
Adulti ed adolescenti dai 12 anni di età
Per la posologia nei pazienti dai 12 anni di età si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Lucen compresse gastroresistenti.
Popolazioni speciali
Pazienti con funzione renale compromessa
Nei pazienti con ridotta funzionalità renale non sono necessari adattamenti di dosaggio.
In considerazione della limitata esperienza clinica, i pazienti con grave insufficienza renale devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con funzione epatica compromessa
Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è richiesto un adattamento della dose. Nei pazienti di età > 12 anni con compromissione epatica grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg di Lucen. Nei bambini di 1-11 anni con compromissione epatica grave non deve essere superata la dose massima di 10 mg (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione
Per la dose da 10 mg, svuotare il contenuto di una bustina da 10 mg in un bicchiere contenente 15 ml di acqua.
Per la dose da 20 mg, svuotare il contenuto di due bustine da 10 mg in un bicchiere contenente 30 ml di acqua.
Non usare acqua gasata.
Mescolare il contenuto fino ad ottenere la dispersione del granulato e lasciare addensare per alcuni minuti. Mescolare di nuovo e bere il contenuto entro 30 minuti. I granuli non devono essere masticati o frantumati. Sciacquare il bicchiere con 15 ml di acqua per assumere tutti i granuli.
Per i pazienti con sondino nasogastrico o gastrico: vedere paragrafo 6.6 per la preparazione e le istruzioni per la somministrazione.
4.3. Controindicazioni
Ipersensibilità nota verso l’esomeprazolo, verso i sostituti benzimidazolici o verso qualunque altro componente della formulazione.
L’esomeprazolo non deve essere usato in concomitanza con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).
4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (per esempio significativa perdita di peso non intenzionale, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è confermata la presenza di un’ulcera gastrica, la natura maligna dell’ulcera deve essere esclusa in quanto la
terapia con Lucen potrebbe alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi.
Pazienti trattati per un lungo periodo (in particolare quelli sottoposti a trattamento per più di un anno) devono essere controllati regolarmente. Il trattamento a lungo termine è indicato negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età in poi, vedere paragrafo 4.1).
I pazienti in regime terapeutico di trattamento al bisogno devono essere istruiti a contattare il loro medico qualora i sintomi avvertiti dovessero assumere un carattere diverso. Il trattamento al bisogno non è stato studiato nei bambini e quindi non è indicato in questo gruppo di
pazienti. Nei pazienti che seguono questo regime terapeutico devono essere tenute in considerazione le implicazioni dovute alle fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche dell’esomeprazolo per le interazioni con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5).
La specialità medicinale contiene saccarosio e glucosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
Il trattamento con inibitori di pompa protonica può comportare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere paragrafo 5.1).
La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’associazione di atazanavir con un inibitore di pompa protonica è inevitabile, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.
Esomeprazolo, come tutti i farmaci antiacidi, può ridurre l'assorbimento di vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Questo deve essere preso in considerazione in pazienti in terapia a lungo termine con ridotte riserve corporee o fattori di rischio per ridotto assorbimento di vitamina B12.
L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5).
La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.
E’ stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica.
Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici).
Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (>1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica possono aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento può essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio.
Interferenza con test di laboratorio
Un aumento dei livelli di Cromogranina A (CgA) può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini.
Per evitare questa interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della determinazione di CgA (vedere paragrafo 5.1).
4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Influenza dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci
Prodotti medicinali con assorbimento dipendente dal pH
La soppressione dell’acidità gastrica correlata al trattamento con esomeprazolo e altri inibitori di pompa protonica può diminuire o aumentare l’assorbimento di prodotti medicinali con assorbimento gastrico pH dipendente. Come osservato con altri medicinali che riducono l’acidità intragastrica, l’assorbimento di prodotti medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l'assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci). La tossicità da digossina è stata segnalata raramente. Tuttavia, si deve usare cautela quando esomeprazolo viene somministrato a dosi elevate nei pazienti anziani. Il monitoraggio terapeutico della digossina deve quindi essere rafforzato.
Sono state segnalate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. La rilevanza clinica e i meccanismi di tali interazioni non sono sempre noti. Un aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi.
Altri possibili meccanismi di interazione avvengono attraverso inibizione del CYP2C19. E’ stata segnalata una diminuzione dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir quando somministrati con omeprazolo e pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata.
La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg/die) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg nei volontari sani determina una sostanziale riduzione dell’esposizione ad atazanavir (una diminuzione di circa il 75% dell’AUC, Cmax e Cmin). Un aumento della dose di atazanavir a 400 mg non compensa l’impatto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20mg/die) atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani è risultata in una diminuzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg/die senza omeprazolo 20 mg/die. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg/die) ha ridotto l’AUC, la Cmax e la Cmin medi di nelfinavir del 36–39% e l’AUC, la Cmax e la Cmin medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%. Sono stati segnalati aumentati livelli sierici (80-100%) di saquinavir (in co-somministrazione con ritonavir) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg/die). Il trattamento con omeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in co-somministrazione con ritonavir) e amprenavir (in co-somministrazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con e senza co-somministrazione di ritonavir). Il trattamento con omeprazolo 40 mg/die non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (in co-somministrazione con ritonavir). La co-somministrazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata e la co-somministrazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata a causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo ed esomeprazolo.
Farmaci metabolizzati dal CYP2C19
L’esomeprazolo inibisce il suo principale enzima metabolizzante, il CYP2C19. Quando l’esomeprazolo è associato ad altri farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci potrebbero essere aumentate e potrebbe rendersi necessaria una riduzione delle dosi. Ciò va tenuto in particolare considerazione quando l’esomeprazolo viene prescritto al bisogno. La somministrazione concomitante di esomeprazolo 30 mg promuove una riduzione del 45% della clearance del diazepam, substrato del CYP2C19. La somministrazione concomitante di 40 mg di
esomeprazolo promuove nei pazienti epilettici un innalzamento dei livelli plasmatici minimi della fenitoina del 13%. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche della fenitoina quando si inizia o si sospende il trattamento con esomeprazolo. L’omeprazolo (40 mg/die) aumenta la Cmax e l’AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.
La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo a pazienti in trattamento con warfarin ha evidenziato, in uno studio clinico, che i tempi di coagulazione rimanevano entro un intervallo di normalità.
Tuttavia, dopo la commercializzazione del prodotto, durante il trattamento concomitante, sono stati segnalati alcuni casi isolati di innalzamento dei valori di INR di rilevanza clinica.
Si raccomanda il monitoraggio del pazienteall’inizio ed al termine del trattamento concomitante con esomeprazolo durante la terapia con warfarin o altri derivati cumarinici.
Omeprazolo così come esomeprazolo agisce da inibitore del CYP2C19.
Omeprazolo, somministrato a dosi di 40 mg a soggetti sani in uno studio cross-over, ha incrementato la Cmax e l’AUC di cilostazolo del 18% e 26% rispettivamente, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e 69% rispettivamente.
Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di esomeprazolo 40 mg e cisapride promuove un innalzamento del 32% dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t ½), ma non un aumento significativo
dei picchi di concentrazione plasmatica della cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo somministrazione della cisapride da sola non è ulteriormente allungato in seguito all'associazione di cisapride ed esomeprazolo.
È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di amoxicillina e chinidina.
Non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti negli studi a breve termine in cui è stata valutata la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o con rofecoxib.
I risultati ottenuti da studi su soggetti sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/ farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg p.o. al giorno), risultante in una diminuzione media del 40% dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel ed in una diminuzione media del 14% dell’inibizione massima (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica.
Uno studio su soggetti sani ha mostrato che l’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è diminuita quasi del 40% quando clopidogrel viene somministrato in concomitanza con una dose fissa della combinazione esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia, in questi soggetti, il livello massimo di inibizione (ADP indotta) dell'aggregazione piastrinica è stata la stessa nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + combinazione (esomeprazolo + ASA).
Sono stati riportati dati divergenti, provenienti da studi osservazionali e clinici, sulle implicazioni cliniche di una interazione PK/PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l’uso concomitante di clopidogrel.
Meccanismo sconosciuto
E’ stato riportato che i livelli sierici di tacrolimus aumentano se somministrato insieme ad esomeprazolo.
In alcuni pazienti è stato rilevato un aumento della concentrazione ematica di metotressato quando somministrato insieme ad inibitori di pompa protonica. Se il metotressato viene somministrato ad alte dosi, deve essere presa in considerazione una interruzione temporanea del trattamento con esomeprazolo.
Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo
L’esomeprazolo è metabolizzato attraverso il CYP2C19 e il CYP3A4. Il trattamento concomitante con esomeprazolo e un inibitore del CYP3A4, claritromicina (500 mg b.i.d.) promuove un raddoppio dell’esposizione (AUC) all’esomeprazolo.
La somministrazione concomitante di esomeprazolo ed un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare ad un’esposizione di esomeprazolo più che raddoppiata. Il voriconazolo, inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, innalza l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. Un adattamento della dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in entrambe le sopra menzionate situazioni, tuttavia, deve essere preso in considerazione nei pazienti con compromissione epatica grave e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.
Il trattamento a lungo termine è indicato negli adulti e negli adolescenti (dai 12 anni di età in poi, vedere paragrafo 4.1).
Farmaci noti per indurre il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi (come la rifampicina e l’erba di San Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo in conseguenza di un aumento del metabolismo di esomeprazolo.
4.6. Gravidanza e allattamento
Per Lucen i dati clinici sull’esposizione in gravidanza sono insufficienti.
Con l’omeprazolo, miscela racemica, non sono state osservate malformazioni o effetti fetotossici negli studi epidemiologici condotti su un vasto numero di donne in gravidanza.
Studi condotti negli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti a carico dello sviluppo embriofetale. Studi condotti negli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, parto o sviluppo postnatale.
La prescrizione del farmaco a donne in gravidanza deve avvenire con cautela.
Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno. Non sono stati condotti studi nelle donne che allattano, pertanto Lucen non deve essere usato durante l’allattamento.
4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non è stato osservato nessun effetto.
4.8. Effetti indesiderati
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate sospettate durante gli studi clinici condotti con l’esomeprazolo e dopo la commercializzazione.
Nessuna di queste è risultata dose-correlata.
Le reazioni sono state classificate in base alla frequenza:
Molto comune > 1/10;
Comune >1/100 , <1/10;
Non comune >1/1000 , <1/100;
Raro >1/10.000 , <1/1000;
Molto raro < 1/10.000;
Non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: leucopenia, trombocitopenia.
Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità quali ad esempio febbre, angioedema e reazione/shock anafilattico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: edema periferico.
Raro: iponatriemia.
Non nota: ipomagnesiemia (vedere paragrafo 4.4); grave ipomagnesiemia può essere correlata ad ipocalcemia. Ipomagnesiemia può anche essere associata a ipopotassiemia.
Disturbi psichiatrici
Non comune: insonnia.
Raro: agitazione, confusione, depressione.
Molto raro: aggressività, allucinazioni.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea.
Non comune: capogiri, parestesia, sonnolenza.
Raro: disturbi del gusto.
Patologie dell’occhio
Raro: offuscamento della vista.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: vertigini.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: broncospasmo.
Patologie gastrointestinali
Comune: dolore addominale, costipazione, diarrea, flatulenza, nausea/vomito.
Non comune: secchezza della bocca.
Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.
Non nota: colite microscopica.
Patologie epatobiliari
Non comune: innalzamento dei valori degli enzimi epatici.
Raro: epatiti con o senza ittero.
Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia nei pazienti con malattia epatica preesistente.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria Raro: alopecia, fotosensibilità.
Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN).
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: frattura dell’anca, del polso o della colonna vertebrale (vedere paragrafo 4.4).
Raro: artralgia, mialgia.
Molto raro: debolezza muscolare.
Patologie renali e urinarie
Molto raro: nefrite interstiziale, in alcuni pazienti è stata riportata concomitante insufficienza renale.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto raro: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Raro: malessere, aumentata sudorazione.
4.9. Sovradosaggio
L’esperienza sul sovradosaggio intenzionale è attualmente molto limitata. Sintomi gastrointestinali e debolezza sono stati descritti in relazione all’assunzione di 280 mg.
Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo non hanno causato conseguenze.
Non è noto un antidoto specifico. L’esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non è velocemente dializzabile.
Come in tutti i casi di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico, adottando misure di supporto generiche.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1. Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della pompa acida. Codice ATC: A02BC05.
L’esomeprazolo è lisomero S dell’omeprazolo e riduce la secrezione acida gastrica mediante un meccanismo di azione specifico e selettivo.
L’esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa acida a livello della cellula parietale. Entrambi gli isomeri dell’omeprazolo, R e S, hanno attività farmacodinamica simile.
Sito e meccanismo di azione
L’esomeprazolo è una base debole ed è concentrato e convertito nella forma attiva nell'ambiente fortemente acido dei canalicoli intracellulari della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H+K+-ATPasi – pompa acida promuovendo un'inibizione della secrezione acida basale e stimolata.
Effetti sulla secrezione acida gastrica
Dopo la somministrazione orale di esomeprazolo da 20 mg e 40 mg, l’effetto sulla secrezione acida si manifesta entro 1 ora. Dopo somministrazioni ripetute con esomeprazolo da 20 mg una volta al giorno per 5 giorni, il picco medio di secrezione acida dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotto del 90% quando valutato 6-7 ore dopo la dose del quinto giorno.
Dopo 5 giorni di somministrazione orale con esomeprazolo da 20 mg e 40 mg, il pH intragastrico viene mantenuto a valori superiori a 4 rispettivamente per un tempo medio di 13 e 17 ore su 24 nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica.
La proporzione dei pazienti che mantiene il pH intragastrico a valori superiori a 4 per almeno 8, 12 e 16 ore è rispettivamente pari al 76%, 54% e 24% per l’esomeprazolo da 20 mg , e pari al 97%, 92% e 56% per l’esomeprazolo da 40 mg.
È stata dimostrata una correlazione tra l’esposizione al farmaco e l’inibizione della secrezione acida usando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica.
Effetti terapeutici sull’inibizione acida
L’esomeprazolo da 40 mg promuove la guarigione dell’esofagite da reflusso in circa il 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dopo 8 settimane.
Altri effetti correlati all’inibizione acida
Durante il trattamento con farmaci antisecretori è stato osservato un innalzamento dei livelli sierici di gastrina in risposta alla diminuita secrezione acida.
Anche la CgA aumenta per la diminuita acidità gastrica. L’aumento del livello di CgA può interferire con le indagini per i tumori neuroendocrini.
I report dalla letteratura indicano che il trattamento con l’inibitore di pompa protonica deve essere interrotto almeno 5 giorni prima dell'inizio delle misurazioni di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non sono normalizzati dopo 5 giorni, le misurazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con esomeprazolo.
Un aumento del numero delle cellule ECL, possibilmente correlato ad un aumento dei livelli della gastrinemia, è stato osservato sia nei bambini che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con esomeprazolo. I risultati sono considerati di non rilevanza clinica.
Durante il trattamento a lungo termine con farmaci antisecretori, è stato osservato un aumento della frequenza di comparsa di cisti ghiandolari gastriche che rappresentano la fisiologica conseguenza della pronunciata inibizione della secrezione acida. Dette formazioni sono di natura benigna e appaiono reversibili.
La riduzione dell’acidità gastrica dovuta a qualsiasi motivo, compreso gli inibitori di pompa protonica, innalza la carica batterica gastrica di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con gli inibitori di pompa protonica può portare ad un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come ad esempio quelle da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, forse anche da Clostridium difficile.
Popolazione pediatrica
Bambini con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) da 1 a 11 anni di età
In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 109 pazienti con MRGE
dimostrata endoscopicamente (da 1 a 11 anni di età) sono stati trattati
con Lucen una volta al giorno per 8 settimane al fine di valutare la
sicurezza e la tollerabilità.
Il dosaggio per peso corporeo del paziente era il seguente:
Peso < 20 kg: 5 mg o 10 mg di esomeprazolo una volta al giorno
Peso > 20 kg: 10 mg o 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno.
I pazienti sono stati caratterizzati endoscopicamente in base alla
presenza o assenza di esofagite erosiva. 53 pazienti avevano al tempo
basale esofagite erosiva. Dei 45 pazienti sottoposti a follow-up
endoscopico, 42 (93,3%) avevano risolto (88,9%) o migliorato (4,4%) la
loro esofagite erosiva dopo 8 settimane di trattamento.
Bambini con MRGE da 0 a 11 mesi di età
In uno studio controllato verso placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) sono state valutate l'efficacia e la sicurezza dell’esomeprazolo in pazienti con segni e sintomi di MRGE. 1 mg/kg di esomeprazolo è stato somministrato una volta al giorno per due settimane (fase in aperto) e 80 pazienti sono stati inclusi per un periodo aggiuntivo di 4 settimane (fase in doppio cieco per la valutazione delle interruzioni del trattamento). Riguardo l’endpoint primario, tempo di interruzione dovuto ad un peggioramento dei sintomi, non ci sono state differenze significative tra esomeprazolo e placebo.
In uno studio controllato verso placebo (52 pazienti di età inferiore ad 1 mese) sono state valutate l'efficacia e la sicurezza in pazienti con sintomi di MRGE. 0,5 mg/kg di esomeprazolo sono stati somministrati una volta al giorno per un minimo di 10 giorni. Non ci sono state differenze significative tra esomeprazolo e placebo nell'endpoint primario, variazione del basale del numero di episodi sintomatici di MRGE.
I risultati degli studi pediatrici hanno mostrato inoltre che il trattamento con 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg di esomeprazolo in bambini di età inferiore 1 mese e di età tra 1 e 11 mesi, rispettivamente, ha ridotto la percentuale media di tempo con pH intra-esofageo <4.
Il profilo di sicurezza è risultato essere simile a quello osservato negli adulti.
In uno studio in pazienti pediatrici con MRGE (<1 anno a 17 anni) in trattamento a lungo termine con inibitori di pompa protonica, il 61% dei bambini sviluppava un minor grado di iperplasia delle cellule enterocromaffini, senza alcuna rilevanza clinica nota e senza sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.
5.2. Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento e distribuzione
L’esomeprazolo è sensibile all’ambiente acido ed è somministrato per via orale in forma di granuli gastroresistenti. In vivo, la conversione a R- isomero è irrilevante. L’assorbimento dell’esomeprazolo è rapido, con picchi di livelli plasmatici riscontrabili approssimativamente 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. La biodisponibilità totale è pari al 64% dopo una singola somministrazione di 40 mg ed arriva all’89% dopo somministrazioni giornaliere ripetute. Per il dosaggio da 20 mg di esomeprazolo i valori corrispondenti sono pari rispettivamente al 50% e al 68%. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. Il 97% di esomeprazolo si lega alle proteine plasmatiche.
L’assunzione di cibo ritarda e diminuisce l’assorbimento dell’esomeprazolo, sebbene questo non abbia alcuna significativa influenza sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica.
Metabolismo ed eliminazione
L’esomeprazolo è metabolizzato completamente dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo è dipendente dal CYP2C19 polimorficamente espresso, responsabile della formazione di idrossi- e desmetil metaboliti di esomeprazolo. La parte restante dipende da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione di esomeprazolo sulfonato, che rappresenta il principale metabolita plasmatico.
I parametri sotto riportati riflettono principalmente la farmacocinetica negli individui metabolizzatori rapidi, forniti di un enzima CYP2C19 funzionante.
La clearance plasmatica totale è pari a circa 17 l/h dopo una singola dose e pari a circa 9 l/h dopo somministrazioni ripetute. L’emivita di eliminazione plasmatica dell’esomeprazolo è di circa 1,3 ore dopo somministrazioni giornaliere ripetute.
La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata fino a dosi di 40 mg b.i.d.
L’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose dipendente e porta ad un aumento dell’AUC più che proporzionale alla dose dopo somministrazioni ripetute. Questa dose-dipendenza e tempo-dipendenza sono dovute alla diminuzione dell’effetto di primo passaggio metabolico e della clearance sistemica, probabilmente dovuta all’inibizione dell’enzima CYP2C19 causata dall’esomeprazolo e/o dal suo metabolita sulfonato. Nell’intervallo di tempo tra le somministrazioni, l’esomeprazolo è completamente eliminato dal plasma e non ha tendenza all’accumulo quando somministrato una volta al giorno.
I maggiori metaboliti dell’esomeprazolo non hanno effetti sulla secrezione acida. Quasi l’80% di una dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine, il rimanente si ritrova nelle feci.
Meno dell’1% del farmaco di origine si ritrova nelle urine.
Popolazione di pazienti particolari
Approssimativamente il 2,9+1,5% della popolazione, denominata metabolizzatori lenti, ha una funzionalità insufficiente dell’enzima CYP2C19. In questi individui è probabile che il metabolismo dell’esomeprazolo sia principalmente catalizzato attraverso il CYP3A4.
Dopo somministrazioni giornaliere ripetute di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo era approssimativamente più alta del 100% nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con l’enzima CYP2C19 funzionante (rapidi metabolizzatori). Il picco medio di concentrazione plasmatica era aumentato di circa il 60%.
Queste osservazioni non hanno implicazioni sulla posologia dell’esomeprazolo.
Il metabolismo dell’esomeprazolo non è modificato significativamente nei soggetti anziani (71-80 anni).
Dopo una singola somministrazione di 40 mg di esomeprazolo, la media dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo è approssimativamente più alta del 30% nelle donne rispetto agli uomini.
Dopo somministrazioni giornaliere ripetute non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi. Queste osservazioni non hanno implicazioni per la posologia dell’esomeprazolo.
Il metabolismo dell’esomeprazolo nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi – moderate può essere compromesso. La velocità metabolica è diminuita nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche con conseguente raddoppiamento dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo dell’esomeprazolo. Quindi nei pazienti con disfunzione grave non deve essere superata la dose massima di 20 mg.
L’esomeprazolo e i suoi metaboliti principali non mostrano alcuna tendenza all’accumulo quando somministrati una volta al giorno.
Non sono stati condotti studi nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché il rene è responsabile dell’escrezione dei metaboliti dell’esomeprazolo ma non dell’eliminazione del composto di origine, si ritiene che il metabolismo dell’esomeprazolo non venga modificato nei pazienti con funzionalità renale ridotta.
Popolazione pediatrica
Adolescenti dai 12 ai 18 anni di età:
Dopo somministrazioni ripetute di esomeprazolo da 20 mg e 40 mg, l’esposizione totale (AUC) ed il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica del farmaco (tmax) negli adolescenti di 12-18 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti.
Bambini da 1 a 11 anni di età:
Dopo somministrazioni ripetute di 10 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) osservata all’interno dell’intervallo di età da 1 a 11 anni è risultata simile, e l’esposizione era simile a quella degli adolescenti e degli adulti trattati con la dose di 20 mg. Dopo somministrazioni ripetute di 20 mg di esomeprazolo, l’esposizione totale (AUC) era più elevata nei bambini da 6 a 11 anni rispetto a quella osservata negli adolescenti e negli adulti trattati con la medesima dose.
5.3. Dati preclinici di sicurezza
Gli studi preclinici convenzionali di tossicità, genotossicità e tossicità della riproduzione con somministrazioni ripetute non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo. Gli studi di cancerogenesi nei ratti trattati con la miscela racemica hanno evidenziato un’iperplasia delle cellule gastriche ECL e carcinoidi. Tali modificazioni osservate nei ratti sono il risultato di un’elevata e pronunciata ipergastrinemia secondaria all’inibizione acida e sono state osservate nel ratto dopo trattamenti protratti nel tempo con gli inibitori della secrezione acida gastrica.
Rispetto a quanto osservato negli animali adulti, non sono stati osservati effetti tossici nuovi o inattesi nei ratti e nei cani giovani in seguito a somministrazione di esomeprazolo per 3 mesi.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1. Elenco degli eccipienti
Granuli di esomeprazolo:
Glicerolo monostearato 40-55.
Idrossipropil cellulosa.
Ipromellosa.
Magnesio stearato.
Acido metacrilico etile acrilato copolimero (1:1) dispersione al 30%.
Polisorbato 80.
Saccarosio sfere (saccarosio e amido di mais).
Talco.
Trietil citrato.
Granuli inerti:
Acido citrico anidro (per la regolazione del pH).
Crospovidone.
Glucosio.
Idrossipropil cellulosa.
Ferro ossido giallo (E172).
Gomma Xantana.
6.2. Incompatibilità
Non pertinente.
6.3. Periodo di validità
3 anni.
Il prodotto deve essere assunto entro 30 minuti dalla ricostituzione.
6.4. Precauzioni particolari per la conservazione
Non ci sono istruzioni particolari per la conservazione.
6.5. Natura e contenuto del contenitore
Confezione da 28 bustine.
Bustine (contenenti granuli) formate da 3 strati: polietilene tereftalato (PET), alluminio, polietilene a bassa densità (LDPE) che protegge i granuli dall’umidità.
6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Per i pazienti con sondino nasogastrico o gastrico
1) Per somministrare una dose di 10 mg, aggiungere il contenuto di una bustina da 10 mg a 15 ml di acqua.
2) Per somministrare una dose di 20 mg, aggiungere il contenuto di due bustine da 10 mg a 30 ml di acqua.
3) Mescolare.
4) Lasciare addensare per alcuni minuti.
5) Mescolare di nuovo.
6) Prelevare la sospensione con una siringa.
7) Iniettare attraverso il sondino, di diametro pari a 6 French o superiore, nello stomaco entro 30 minuti dalla ricostituzione.
8) Riempire di nuovo la siringa con 15 ml di acqua per la dose da 10 mg e con 30 ml di acqua per la dose da 20 mg.
9) Agitare ed iniettare il contenuto rimasto dal sondino nasogastrico o gastrico nello stomaco.
La sospensione non utilizzata deve essere scartata.
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Malesci Istituto Farmacobiologico S.p.A. Via Lungo L’Ema 7 – 50015 Bagno a Ripoli (FI).
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Lucen 10 mg granulato gastroresistente per sospensione orale, 28 bustine PET/AL/LDPE – AIC: 035367554.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Prima autorizzazione: 02 Aprile 2009
Data dell’ultimo rinnovo: 10 Marzo 2010
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 11/04/2021.
👈Torna al foglietto illustrativo
Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)