Levoxacin -
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Levoxacin 5 mg/ml soluzione per infusione.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 50 ml di soluzione per infusione contengono 250 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrata.
- 100 ml di soluzione per infusione contengono 500 mg di levofloxacina come levofloxacina emiidrata.
Eccipienti con effetti noti:
- 50 ml di soluzione per infusione contengono 7,9 mmol (181 mg) di sodio.
- 100 ml di soluzione per infusione contengono 15,8 mmol (363 mg) di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione per infusione.
Soluzione limpida isotonica di colore giallo-verdognolo con pH 4,3 – 5,3 e osmolarità 282 – 322 mOsm/litro.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Levoxacin soluzione per infusione è indicato negli adulti nel trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):
- Pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie (vedere paragrafo 4.4).
- Prostatite batterica cronica.
- Inalazione di antrace: profilassi dopo l’esposizione e trattamento curativo (vedere paragrafo 4.4).
Nelle indicazioni sotto menzionate, Levoxacin deve essere usato soltanto quando l’uso di altri antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento di queste infezioni è considerato inadeguato.
- Polmoniti acquisite in comunità.
- Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.
Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli agenti antibatterici.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Levoxacin soluzione per infusione viene somministrato una o due volte al giorno per infusione endovenosa lenta. Il dosaggio dipende dal tipo, dalla gravità dell’infezione e dalla sensibilità del patogeno ritenuto causa dell’infezione.
Dopo alcuni giorni di terapia è generalmente possibile passare dal trattamento endovenoso iniziale a quello orale in accordo al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle compresse rivestite con film, tenendo conto delle condizioni del paziente. Data la bioequivalenza della forma orale e parenterale, può essere utilizzato lo stesso dosaggio.
Posologia
Sono raccomandate le seguenti dosi di Levoxacin:
Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale (Clearance della creatinina > 50 ml/min)
|
Indicazioni |
Dosi giornaliere |
Durata totale del |
|
Polmoniti acquisite in comunità |
500 mg una o due volte al giorno |
7-14 giorni |
|
Pielonefrite acuta |
500 mg una volta al |
7-10 giorni |
|
Infezioni complicate |
500 mg una volta al |
7-14 giorni |
|
Prostatite batterica |
500 mg una volta al |
28 giorni |
|
Infezioni complicate |
500 mg una o due volte al giorno |
7-14 giorni |
|
Inalazione di antrace |
500 mg una volta al |
8 settimane |
1 La durata del trattamento include il trattamento endovenoso più quello orale.
Il passaggio dal trattamento endovenoso a quello orale dipende dalla situazione clinica, ma normalmente avviene dopo 2-4 giorni.
Popolazioni speciali
Funzionalità renale compromessa (Clearance della creatinina ≤ 50 ml/min)
|
|
Dosi |
||
|
250 mg/24 h |
500 mg/24 h |
500 mg/12 h |
|
|
Clearance della |
Prima dose: |
Prima dose: |
Prima dose: |
|
50-20 ml/min |
dosi successive: |
dosi |
dosi |
|
19-10 ml/min |
dosi successive: |
dosi |
dosi |
|
< 10 ml/min |
dosi successive: |
dosi |
dosi |
1 Non sono richieste dosi aggiuntive dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua.
Funzionalità epatica compromessa
Non è necessaria alcuna modifica della dose in quanto levofloxacina non viene metabolizzata in quantità rilevanti dal fegato e viene escreta principalmente per via renale.
Anziani
Non è necessaria alcuna modifica della dose negli anziani se non quella imposta da considerazioni sulla funzionalità renale (Vedere paragrafo 4.4 “Tendinite e rottura del tendine” e “Prolungamento dell’intervallo QT”).
Popolazione pediatrica
Levoxacin è controindicato nei bambini e negli adolescenti nel periodo della crescita (vedere paragrafo 4.3).
Modo di somministrazione
Levoxacin soluzione per infusione deve essere somministrato solo mediante infusione endovenosa lenta, una o due volte al giorno. Il tempo di infusione non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di Levoxacin 250 mg o 60 minuti per la soluzione per infusione di Levoxacin 500 mg (vedere paragrafo 4.4.). Per le incompatibilità vedere il paragrafo 6.2 e per le compatibilità con altre soluzioni per infusione vedere il paragrafo 6.6.
4.3 Controindicazioni
Levofloxacina soluzione per infusione non deve essere somministrata:
- a pazienti che abbiano manifestato ipersensibilità a levofloxacina o ad altri chinolonici o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1;
- a pazienti epilettici;
- a pazienti con anamnesi di affezioni tendinee correlate alla somministrazione di fluorochinoloni,
- a bambini o adolescenti nel periodo della crescita;
- alle donne in gravidanza;
- alle donne che allattano al seno.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
L’uso di levofloxacina deve essere evitato nei pazienti che in passato hanno manifestato reazioni avverse gravi durante l’uso di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento di questi pazienti con levofloxacina deve essere iniziato soltanto in assenza di opzioni terapeutiche alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedere anche paragrafo 4.3).
Rischi di resistenza
È molto probabile che S. aureus resistente alla meticillina (MRSA) dimostri una resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina. Pertanto levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni note o sospette da MRSA a meno che i risultati di laboratorio abbiano confermato la sensibilità dell’organismo a levofloxacina (e gli agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento delle infezioni da MRSA siano considerati non appropriati).
La resistenza ai fluorochinoloni di E. coli – il patogeno più comunemente coinvolto nelle infezioni del tratto urinario – è variabile nelle differenti aree dell’Unione Europea. I prescrittori devono tener conto della prevalenza locale di resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.
Inalazione di antrace
L’uso nell’uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro del Bacillus anthracis e su esperimenti negli animali unitamente a dati limitati nell’uomo. I medici prescrittori devono fare riferimento ai documenti di consenso nazionali e/o internazionali sul trattamento dell’antrace.
Reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate, disabilitanti e potenzialmente irreversibili
Casi molto rari di reazioni avverse al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (muscoloscheletrico, nervoso, psichiatrico e sensorio), sono stati segnalati in pazienti che ricevevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e da fattori di rischio
preesistenti. La somministrazione di levofloxacina deve essere interrotta immediatamente ai primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e i pazienti devono essere avvisati di consultare il medico prescrittore.
Tempo di infusione
Deve essere rispettata la raccomandazione relativa al tempo di infusione che non deve durare meno di 30 minuti per la soluzione per infusione di Levoxacin 250 mg o 60 minuti per la soluzione per infusione di Levoxacin 500 mg. È ben conosciuta la comparsa di tachicardia e una temporanea diminuzione della pressione arteriosa durante l’infusione con ofloxacina. In casi rari può, in seguito ad una grave diminuzione della pressione, manifestarsi un collasso circolatorio. Se una diminuzione importante della pressione arteriosa si manifesta durante l’infusione di levofloxacina (l’isomero levogiro di ofloxacina) l’infusione deve essere immediatamente interrotta.
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene 7,8 mmol (181 mg) di sodio per dose da 50 ml e 15,8 mmol (363 mg) per dose da 100 ml. Da tenere in considerazione in persone che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Tendinite e rottura del tendine
Tendiniti e rotture di tendine (in particolare, ma non solo, a carico del tendine di Achille), talvolta bilaterali, possono manifestarsi già entro 48 ore dopo l’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e sono state segnalate fino a diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura di tendine è maggiore nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, nei pazienti che ricevono dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, l’uso concomitante di corticosteroidi deve essere evitato.
Ai primi segni di tendinite (per es. gonfiore con dolore, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. L’arto o gli arti affetti devono essere adeguatamente trattati (per es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in presenza di segni di tendinopatia.
Malattia da Clostridium difficile
Se si manifesta una diarrea, in particolare se grave, persistente e/o con sanguinamento, durante o dopo la terapia con levofloxacina (anche diverse settimane dopo il trattamento), questa può essere sintomatica della malattia da Clostridium difficile (Clostridium difficile-associated disease – CDAD). La severità della CDAD può variare in un range da lieve a pericolosa per la vita; la forma più grave è la colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.8). È pertanto importante prendere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina.
In caso di CDAD sospetta o confermata, deve essere interrotta immediatamente la terapia con levofloxacina e devono essere adottate immediate misure terapeutiche. In questo contesto clinico i prodotti che inibiscono la peristalsi sono controindicati.
Pazienti predisposti ad attacchi convulsivi
I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e di conseguenza possono scatenare convulsioni. Levofloxacina è controindicata in pazienti con anamnesi di epilessia (vedere paragrafo 4.3) e, come per altri chinolonici, deve essere usata con estrema cautela in pazienti predisposti ad attacchi convulsivi, o in pazienti che ricevono terapie concomitanti con principi attivi come la teofillina
che riducono la soglia convulsiva cerebrale (vedere paragrafo 4.5). In caso di convulsioni (vedere paragrafo 4.8), il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto.
Pazienti con carenza della glucosio-6-fosfato-deidrogenasi
I pazienti con difetti latenti o accertati per l’attività della glucosio-6-fosfato- deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche quando vengono trattati con antibatterici della classe dei chinoloni. Per tale ragione, se si vuole usare levofloxacina in questo tipo di pazienti, deve essere monitorato il potenziale verificarsi di emolisi.
Pazienti con compromissione renale
Poichè levofloxacina viene escreta principalmente per via renale, le dosi di Levoxacin devono essere opportunamente adattate in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni di ipersensibilità
Levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente fatali (ad esempio angioedema fino a shock anafilattico), occasionalmente dopo la dose iniziale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono immediatamente sospendere il trattamento e contattare il medico o recarsi al pronto soccorso in modo che vengano adottati opportuni trattamenti d’emergenza.
Reazioni avverse cutanee gravi
Con levofloxacina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) che includono necrolisi epidermica tossica (TEN: nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Steven Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di SCAR e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, levofloxacina deve essere interrotta immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente con l'uso di levofloxacina ha sviluppato una SCAR come SJS, TEN o DRESS, il trattamento con levofloxacina nel paziente non deve essere ripreso in qualsiasi momento.
Disglicemia
Come accade con tutti i chinoloni, sono stati segnalati disturbi della glicemia, inclusa sia ipoglicemia che iperglicemia, che si presentano più frequentemente negli anziani, solitamente in pazienti diabetici che sono in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o con insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Si raccomanda di monitorare attentamente la glicemia nei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento con Levoxacin deve essere interrotto immediatamente se il paziente segnala disturbi della glicemia e deve essere presa in considerazione una terapia antibatterica alternativa non-fluorochinolonica.
Prevenzione della fotosensibilizzazione
Durante la terapia con levofloxacina è stata riportata fotosensibilizzazione (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda ai pazienti di non esporsi inutilmente alla luce solare intensa o a raggi UV artificiali (ad esempio lampada solare, solarium) durante il trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento al
fine di evitare l’insorgenza di fotosensibilizzazione.
Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K
A causa di un possibile incremento dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o dei sanguinamenti in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin), i test di coagulazione devono essere monitorati quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni psicotiche
Nei pazienti che assumono chinoloni, inclusa levofloxacina, sono state segnalate reazioni psicotiche. Queste, in casi molto rari, sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti auto lesivi, talvolta dopo soltanto una singola dose di levofloxacina (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui il
paziente sviluppi queste reazioni, si deve interrompere levofloxacina immediatamente ai primi segni o sintomi di queste reazioni e si devono avvisare i pazienti di contattare il loro medico per un consiglio. Si deve prendere in considerazione una terapia antibatterica alternativa non- fluorochinolonica e si devono istituire misure appropriate. Si raccomanda attenzione nel caso in cui si debba utilizzare levofloxacina nei pazienti psicotici o nei pazienti con precedenti di malattia psichiatrica.
Prolungamento dell’intervallo QT
I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, devono essere somministrati con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT come ad esempio:
- sindrome del QT lungo congenita;
- assunzione contemporanea di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici);
- squilibrio elettrolitico non compensato (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
- malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia). I pazienti anziani e le donne potrebbero essere più sensibili ai medicinali che prolungano l’intervallo QTc. Pertanto, si deve esercitare cautela quando si usano fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, in queste popolazioni (vedere paragrafi 4.2 Anziani, 4.5, 4.8 e 4.9).
Neuropatia periferica
Casi di polineuropatia sensoriale o sensitivo-motoria con conseguente parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza sono stati segnalati in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni. I pazienti in trattamento con levofloxacina devono essere avvisati di informare il medico prima di proseguire il trattamento qualora si manifestino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, in modo da evitare l’insorgenza di una condizione potenzialmente irreversibile (vedere paragrafo 4.8).
Patologie epatobiliari
Con levofloxacina sono stati descritti casi di necrosi epatica fino ad insufficienza epatica letale, soprattutto in pazienti affetti da gravi malattie concomitanti, come ad esempio sepsi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati di interrompere il trattamento e di contattare il medico nel caso in cui si sviluppino segni e sintomi di sofferenza epatica, come ad esempio anoressia, ittero, urine scure, prurito o addome sensibile alla palpazione.
Esacerbazione della miastenia gravis
I fluorochinoloni, inclusa levofloxacina, hanno attività bloccante neuromuscolare e possono esasperare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia gravis. Durante la commercializzazione, reazioni avverse gravi, incluso decesso e necessità di supporto respiratorio, sono state associate all’uso di fluorochinoloni in pazienti con miastenia gravis. Levofloxacina non è raccomandata in pazienti con anamnesi di miastenia gravis.
Patologie della vista
Se la vista diventa compromessa o se si verifica qualsiasi effetto sugli occhi, si deve consultare immediatamente un medico oculista (vedere paragrafi 4.7 e 4.8).
Superinfezione
L’uso di levofloxacina, specie se prolungato, può risultare nella crescita di organismi non sensibili. Se si verifica superinfezione in corso di terapia, vanno intraprese le opportune misure.
Interferenza con le analisi di laboratorio
Nei pazienti trattati con levofloxacina, la determinazione degli oppiacei nelle urine può dare risultati falso-positivi. Per confermare la positività può essere necessario eseguire l’analisi con un metodo più specifico.
Levofloxacina può inibire la crescita del Mycobacterium tubercolosis e, pertanto, può dare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica di tubercolosi.
Aneurisma e dissezione dell’aorta
Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell’aorta dopo l’assunzione di fluorochinoloni, specialmente nella popolazione anziana.
Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati unicamente dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver preso in considerazione altre opzioni terapeutiche per i pazienti con un’anamnesi familiare positiva per casi di aneurisma, o per i pazienti a cui è stato diagnosticato in precedenza un aneurisma aortico e/o una dissezione dell'aorta, oppure in presenza di altri fattori di rischio o condizioni che predispongono all’aneurisma e alla dissezione dell’aorta (ad esempio sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos vascolare, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, sindrome di Behcet, ipertensione, aterosclerosi nota).
In caso di dolori improvvisi all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico al pronto soccorso.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su Levoxacin
Teofillina, fenbufen o antiinfiammatori non steroidei simili
In uno studio clinico non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia una marcata riduzione della soglia convulsiva può verificarsi quando i chinolonici vengono somministrati in concomitanza con teofillina, FANS o altri agenti capaci di ridurre tale soglia.
In presenza di fenbufen le concentrazioni di levofloxacina sono risultate del 13% più elevate di quelle osservate somministrando il farmaco da solo.
Probenecid e cimetidina
Probenecid e cimetidina hanno dimostrato un effetto statisticamente significativo sulla eliminazione di levofloxacina. La clearance renale di levofloxacina è risultata ridotta con cimetidina (del 24%) e con probenecid (del 34%). Questo avviene perchè entrambi i medicinali sono capaci di bloccare la secrezione di levofloxacina a livello dei tubuli renali. Tuttavia, è improbabile che alle dosi utilizzate negli studi clinici, le differenze statisticamente significative a livello cinetico abbiano rilevanza clinica.
Si richiede particolare cautela in caso di contemporanea somministrazione di levofloxacina con medicinali che possono modificare la secrezione tubulare renale come probenecid e cimetidina, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Altre informazioni rilevanti
Studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la farmacocinetica di levofloxacina non viene modificata in modo clinicamente rilevante quando levofloxacina viene somministrata insieme ai seguenti medicinali: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.
Effetto di Levoxacin su altri medicinali
Ciclosporina
L’emivita della ciclosporina risulta aumentata del 33% quando somministrata in concomitanza con levofloxacina.
Antagonisti della vitamina K
Incrementi dei valori dei test di coagulazione (PT/INR) e/o sanguinamenti, che possono essere anche gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con levofloxacina in associazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarin). Pertanto, si devono monitorare i test di coagulazione nei pazienti trattati con antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.4).
Medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT
Levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, antipsicotici) (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT).
Altre informazioni importanti
In uno studio di interazione farmacocinetica, levofloxacina non ha modificato la farmacocinetica della teofillina (che è un substrato del CYP1A2), indicando che levofloxacina non è un inibitore del CYP1A2.
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Vi sono dati limitati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi di riproduzione sull’animale non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti pericolosi di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, in assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita levofloxacina non deve essere impiegata in donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Levoxacin è controindicato in donne che allattano al seno. Vi sono informazioni insufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte umano; tuttavia altri fluorochinoloni sono escreti nel latte umano. In assenza di dati nell’uomo ed a causa di rischi sperimentali di danno da fluorochinoloni alle cartilagini che sostengono pesi dell’organismo in crescita, levofloxacina non deve essere impiegata in donne che allattano al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Fertilità
Levofloxacina non ha causato diminuzione della fertilità o dei risultati riproduttivi nei ratti.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Alcuni effetti indesiderati di levofloxacina (ad esempio capogiri/vertigini, sonnolenza, disturbi visivi) possono alterare la capacità di concentrazione e di reazione del paziente con conseguente rischio in situazioni dove tali capacità sono di particolare importanza (ad esempio durante la guida di automobili e l’uso di macchinari).
4.8 Effetti indesiderati
Le informazioni sono riconducibili a studi clinici effettuati su più di 8300 pazienti e ad una vasta esperienza post-marketing.
Le frequenze nella tabella sono definite secondo la seguente convenzione:
Molto comune (≥ 1/10);
Comune (≥ 1/100, < 1/10);
Non comune (≥ 1/1000, <1/100);
Raro (≥ 1/10.000, < 1/1000);
Molto raro (< 1/10.000);
Non noto (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno dei diversi gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati vengono riportati in ordine di gravità decrescente.
|
Classificazione per sistemi e |
Comune |
Non comune |
Raro (≥1/10.000, |
Non nota (la |
|
Infezioni ed |
|
Infezione |
|
|
|
Patologie |
|
Leucopenia |
Trombocitopenia |
Pancitopenia |
|
Disturbi |
|
|
Angioedema |
Shock |
|
Patologie |
|
|
Sindrome da |
|
|
Disturbi |
|
Anoressia |
Ipoglicemia |
Iperglicemia |
|
Disturbi |
Insonnia |
Ansia Nervosismo. |
Reazioni Agitazione |
Reazioni paragrafo 4.4) |
|
Patologie del |
Cefalea |
Sonnolenza |
Convulsioni |
Neuropatia |
|
Patologie |
|
|
Disturbi della |
Perdita |
|
Patologie |
|
Vertigini |
Tinnito |
Perdita |
|
Patologie |
|
|
Palpitazioni |
ventricolare |
|
Patologie |
Solo per la |
|
Ipotensione |
|
|
Patologie |
|
Dispnea |
|
Broncospasmo |
|
Patologie |
Diarrea |
Dolore |
|
Diarrea con |
|
Patologie |
Aumento |
Aumento |
|
Ittero e gravi |
|
Patologie |
|
Rash |
Reazione da |
Necrolisi |
|
Patologie del |
|
Artralgia Mialgia |
Disturbi a |
Rottura del |
|
Patologie |
|
Aumento |
Insufficienza |
|
|
Patologie |
Solo per la |
Astenia |
Piressia |
Dolore (incluso |
a Le reazioni anafilattiche e anafilattoidi possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
b Le reazioni muco-cutanee possono qualche volta manifestarsi anche dopo la prima somministrazione.
Altri effetti indesiderati associati alla somministrazione di fluorochinoloni includono:
- attacchi di porfiria in pazienti con porfiria.
* Casi molto rari di reazioni al farmaco gravi, prolungate (con durata di mesi o anni), disabilitanti e potenzialmente irreversibili a carico di diversi sistemi dell’organismo, talvolta multipli (incluse reazioni quali tendinite, rottura di tendine, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, compromissione della memoria, disturbi del sonno e alterazione dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), sono stati segnalati in associazione con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni, in alcuni casi indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
4.9 Sovradosaggio
In accordo con gli studi di tossicità sull’animale o con gli studi di farmacologia clinica condotti con dosi superiori alle dosi terapeutiche, i sintomi più importanti che si manifestano dopo sovradosaggio acuto di Levoxacin soluzione per infusione sono quelli a livello del Sistema Nervoso
Centrale quali:
confusione, capogiri, compromissione della coscienza, attacchi convulsivi, prolungamento dell’intervallo QT.
Nell’esperienza dopo la commercializzazione del medicinale sono stati osservati effetti a carico del sistema nervoso centrale inclusi stato confusionale, convulsioni, allucinazioni e tremore.
In caso di sovradosaggio si deve praticare il trattamento sintomatico. Deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico per la possibilità di prolungamento dell’intervallo QT. L’emodialisi, inclusa la dialisi peritoneale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non sono efficaci nel rimuovere levofloxacina. Non sono noti antidoti specifici.
5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici chinolonici, fluorochinoloni, Codice ATC: J01MA12.
Levofloxacina è un antibatterico di sintesi appartenente alla classe dei fluorochinoloni ed è l’enantiomero S (-) del racemo attivo di ofloxacina.
Meccanismo d’azione
In quanto agente antibatterico fluorochinolonico, levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e topoisomerasi IV.
Relazione PK/PD
Il grado di attività antibatterica di levofloxacina dipende dal rapporto tra la massima concentrazione sierica (Cmax) o l’area sotto la curva (AUC) e la minima concentrazione inibente (MIC).
Meccanismo di resistenza
La resistenza a levofloxacina viene acquisita attraverso un processo a step con mutazioni al sito bersaglio in entrambe le topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Anche altri meccanismi di resistenza quali barriere di permeabilità (comune in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono modificare la suscettibilità a levofloxacina.
C’è resistenza crociata tra levofloxacina ed altri fluorochinoloni. Per il particolare meccanismo di azione non c’é generalmente resistenza crociata tra levofloxacina ed altre classi di agenti antibatterici.
Breakpoints
I valori di MIC breakpoint (mg/l), raccomandati dall’EUCAST per levofloxacina, in base ai quali si distinguono i microrganismi sensibili da quelli con sensibilità intermedia e quelli con sensibilità intermedia dai resistenti, sono riportati nella tabella di seguito.
Breakpoints clinici, espressi in MIC (concentrazione minima inibitoria), per levofloxacina, raccomandati dall’EUCAST (versione 2.0, 01-01-2012):
|
Patogeno |
Sensibile |
Resistente |
|
Enterobatteriaceae |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Pseudomonas spp. |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Acinetobacter spp. |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Staphylococcus spp. |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
S. pneumoniae 1 |
≤ 2 mg/l |
> 2 mg/l |
|
Streptococcus A, B, C, G |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
H. influenzae 2,3 |
≤ 1 mg/l |
> 1 mg/l |
|
M. catarrhalis 3 |
≤ 1 mg/l |
> 1 mg/l |
|
Breakpoint non-specie |
≤ 1 mg/l |
> 2 mg/l |
|
1. I breakpoints per levofloxacina sono correlati alla terapia ad alte dosi. |
||
La prevalenza delle resistenze per le specie selezionate può variare geograficamente e con il tempo. È auspicabile avere informazioni sulla prevalenza locale di resistenze particolarmente quando devono essere trattate infezioni gravi.
Secondo necessità, è opportuno consultare un esperto nei casi in cui la prevalenza locale dei fenomeni di resistenza è tale da mettere in dubbio l’utilità del medicinale in almeno alcuni tipi di infezioni.
|
Specie comunemente sensibili
Bacillus anthracis
Batteri Aerobi Gram-negativi
Batteri Anaerobi
Altri
|
|
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema Batteri Aerobi Gram-positivi
Batteri Aerobi Gram-negativi
Batteri Anaerobi
Ceppi intrinsecamente resistenti
|
# S. aureus meticillina resistente possiede molto probabilmente resistenza crociata ai fluorochinoloni, inclusa levofloxacina.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Somministrata per via orale, levofloxacina è rapidamente e quasi completamente assorbita con una concentrazione al picco plasmatico che si ottiene in 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta è pari al 99-100%.
Il cibo ha poco effetto sull’assorbimento di levofloxacina.
Lo steady-state viene raggiunto entro 48 ore con un regime posologico di 500 mg una o due volte al giorno.
Distribuzione
Il legame di levofloxacina con le proteine sieriche è pari a circa il 30-40%.
Il volume di distribuzione medio di levofloxacina è di circa 100 l dopo dosi singole e ripetute di 500 mg, e ciò indica un’ampia distribuzione nei tessuti dell’organismo.
Penetrazione nei tessuti e nei liquidi dell’organismo
È stato mostrato che levofloxacina penetra nella mucosa bronchiale, nei liquidi degli epiteli di rivestimento, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nella cute (liquido di bolla), nel tessuto prostatico e nell’urina. Tuttavia, levofloxacina ha una scarsa penetrazione nel fluido cerebro-spinale.
Biotrasformazione
Levofloxacina viene metabolizzata in una piccola parte nei metaboliti desmetil- levofloxacina e levofloxacina N-ossido. Questi metaboliti sono < 5% della dose escreta nelle urine. Levofloxacina è stabile dal punto di vista stereochimico e non è soggetta ad inversione chirale.
Eliminazione
In seguito a somministrazione orale ed endovenosa, levofloxacina viene eliminata dal plasma lentamente (t1/2: 6-8 ore). L’escrezione è prevalentemente renale (> 85% della dose somministrata).
La clearance apparente corporea totale media di levofloxacina dopo una dose singola di 500 mg è di 175+/-29,2 ml/min.
Poiché, non esistono differenze farmacocinetiche maggiori in seguito a somministrazione orale o endovenosa, ciò suggerisce che le vie di somministrazione, orale ed endovenosa, sono intercambiabili.
Linearità
Levofloxacina mostra una farmacocinetica lineare entro un range da 50 a 1000 mg.
Popolazioni speciali
Soggetti con insufficienza renale
La farmacocinetica di levofloxacina è influenzata dalla compromissione renale.
Con la diminuzione della funzionalità renale si riducono l’eliminazione e la clearance renali, mentre aumenta l’emivita di eliminazione come descritto nella seguente tabella:
Farmacocinetica nell’insufficienza renale dopo singola dose orale di 500 mg
|
Clcr (ml/min) |
< 20 |
20-49 |
50-80 |
|
ClR (ml/min) |
13 |
26 |
57 |
|
t 1/2 (h) |
35 |
27 |
9 |
Soggetti anziani
Non vi sono differenze significative nella cinetica di levofloxacina tra soggetti anziani e soggetti giovani ad eccezione di quelle associate con variazioni nella clearance della creatinina.
Differenza tra i sessi
Analisi separate tra soggetti di sesso maschile e femminile hanno messo in evidenza piccole e marginali differenze nella farmacocinetica di levofloxacina.
Non ci sono evidenze circa la rilevanza clinica di tali differenze.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dati non clinici non hanno mostrato alcun pericolo particolare per la specie umana in base a studi convenzionali di tossicità di una dose singola, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogenico e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.
Levofloxacina non ha causato compromissione della fertilità o della riproduzione nel ratto ed il solo effetto sul feto è stato il ritardo della maturazione come risultato della tossicità materna.
Levofloxacina non ha indotto mutazioni geniche sulle cellule batteriche o di mammiferi, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sulle cellule di polmone di criceto cinese. Questi effetti possono essere attribuiti all’inibizione della topoisomerasi II. I test in vivo (micronucleo, scambio dei cromatidi cellulari, sintesi del DNA non programmato, test letale dominante) non evidenziano alcun potenziale genotossico.
Studi nel topo hanno evidenziato un’attività fototossica di levofloxacina solo a dosi molto elevate.
Levofloxacina non mostra potenziale attività genotossica nei test di fotomutagenesi mentre riduce lo sviluppo dei tumori nei test di fotocarcinogenesi.
Come per altri fluorochinoloni, levofloxacina ha evidenziato alcuni effetti sulle cartilagini (bolle e cavità) nel ratto e nel cane, soprattutto nell’animale giovane.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Sodio cloruro.
Sodio idrossido (per aggiustamento del pH).
Acido cloridrico (per aggiustamento del pH).
Acqua per preparazioni iniettabili.
6.2 Incompatibilità
Questo medicinale non deve essere miscelato con eparina o con soluzioni alcaline (ad esempio sodio bicarbonato).
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli elencati al paragrafo 6.6.
6.3 Periodo di validità
3 anni.
Periodo di validità dopo perforazione del tappo di gomma: uso immediato (vedere paragrafo 6.6).
Per la possibilità di contaminazione microbiologica, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato subito, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso del medicinale sono responsabilità dell’utilizzatore.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Tenere il flacone nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Controllare il flacone prima dell’uso. Esso deve essere utilizzato solamente se la soluzione è limpida e priva di particelle.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
50 ml, flacone di vetro di tipo 1 con una capsula di chiusura di alluminio aggraffata, tappo in gomma clorobutilica ed una linguetta a strappo in polipropilene. Ogni flacone contiene 50 ml di soluzione per infusione.
Disponibili confezioni da 1 e 5 flaconi.
100 ml, flacone di vetro di tipo 1 con una capsula di chiusura di alluminio aggraffata, tappo in gomma clorobutilica ed una linguetta a strappo in polipropilene. Ogni flacone contiene 100 ml di soluzione per infusione.
Disponibili confezioni da 1,5 e 20 flaconi.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Levoxacin soluzione per infusione deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma al fine di prevenire una contaminazione batterica. Non è necessaria, durante l’infusione, alcuna protezione dalla luce.
Questo medicinale è solo per uso singolo.
Ispezionare visivamente la soluzione prima dell’uso. Deve essere usata solo se la soluzione è limpida, di colore giallo-verdognolo, praticamente priva di particelle.
Come per tutti i medicinali, il medicinale non utilizzato ed i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente locale.
Miscela con altre soluzioni per infusione:
Levoxacin soluzione per infusione è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:
sodio cloruro 0,9%;
destrosio 5%;
destrosio 2,5% in soluzione Ringer;
soluzioni per la nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).
Vedere paragrafo 6.2 per le incompatibilità.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
GlaxoSmithKline S.p.A. Via A. Fleming, 2 – Verona.
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Levoxacin 5 mg/ml soluzione per infusione - 1 flacone 100 ml A.I.C: 033940065.
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE /RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima autorizzazione: 4 Marzo 1998.
Data dell’ultimo rinnovo:15 luglio 2008.
10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 22/12/2021.
👈Torna al foglietto illustrativo
Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco)