Contramal -
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Contramal 150 mg compresse a rilascio prolungato.
Contramal 200 mg compresse a rilascio prolungato.
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Principio attivo: tramadolo cloridrato.
1 compressa a rilascio prolungato 150 contiene tramadolo cloridrato 150 mg.
1 compressa a rilascio prolungato 200 contiene tramadolo cloridrato 200 mg.
Eccipienti con effetto noto: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 2,5 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4)
Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse a rilascio prolungato.
Rotonde, biconvesse, film–rivestite con il marchio del fabbricante su un lato.
150 mg compresse color arancio chiaro con impressa la sigla T2 sull’altro lato.
200 mg compresse color arancio scuro con impressa la sigla T3 sull’altro lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento del dolore di media o grave intensità.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
La posologia deve essere adattata all’intensità del dolore ed alla sensibilità individuale del paziente. In generale bisogna selezionare la dose minima efficace. La dose giornaliera totale non deve superare i 400 mg di tramadolo cloridrato, salvo in speciali condizioni cliniche.
Salvo diversa prescrizione, Contramal deve essere somministrato come segue:
Adulti ed adolescenti oltre i 12 anni:
La dose iniziale è in genere di 100 mg due volte al giorno, mattina e sera. Se il sollievo dal dolore non è sufficiente, la dose può essere aumentata a 1 compressa da 150 mg o da 200 mg, due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Contramal non va mai somministrato più a lungo di quanto assolutamente necessario. Se, in base al tipo ed alla gravità della malattia, è necessaria una terapia analgesica a lungo termine con Contramal, bisogna effettuare dei controlli accurati e regolari (se necessario interrompendo temporaneamente la terapia) per stabilire se e in che misura è necessario continuare il trattamento.
Popolazione pediatrica
Contramal compresse a rilascio prolungato non è adatto per bambini di età inferiore a 12 anni.
Anziani
Di solito non è necessario adattare la dose nei pazienti fno a 75 anni che non presentino insufficienza epatica o renale clinicamente manifesta. Negli anziani di età superiore ai 75 anni, l’eliminazione del farmaco può essere più lenta. Perciò, se necessario, l’intervallo di somministrazione deve essere aumentato secondo le esigenze del paziente.
Pazienti con insuffcienza renale/dialisi e compromissione epatica
Nei pazienti con insufficienza renale o epatica, l’eliminazione del tramadolo è ritardata. In questi pazienti bisogna valutare attentamente un prolungamento degli intervalli di somministrazione, tenendo conto delle necessità del paziente.
Nei pazienti con grave insuficienza renale e/o epatica non è raccomandabile la somministrazione di Contramal compresse a rilascio prolungato.
Modo di somministrazione
Le compresse devono essere deglutite intere, non divise o masticate, con una quantità sufficiente di liquido, indipendentemente dai pasti.
4.3 Controindicazioni
Contramal è controindicato
- nell’ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1);
- nell’intossicazione acuta da alcool, ipnotici, analgesici, oppioidi o altri psicotropi;
- nei pazienti in terapia con MAO–inibitori o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5);
- nei pazienti con epilessia non adeguatamente controllata dal trattamento;
- nell’utilizzo come terapia di disassuefazione da droghe.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Contramal deve essere usato solamente con particolare cautela nei pazienti con dipendenza dagli oppiacei, in caso di traumi cranici, shock, disturbi della coscienza di origine dubbia, disturbi del centro respiratorio o della funzionalità respiratoria, aumentata pressione intracranica.
Contramal deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei.
L’uso concomitante di Contramal e farmaci ad azione sedativa come le benzodiazepine, o sostanze correlate, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere riservata ai pazienti privi di alternativa terapeutica. Se si decide di prescrivere Contramal in concomitanza a farmaci sedativi, si deve utilizzare la dose più bassa possibile di Contramal e la durata della terapia deve essere la più breve possibile.
I pazienti vanno monitorati con attenzione per l'eventuale comparsa di segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Pertanto si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Occorre cautela nel trattare pazienti con depressione respiratoria, quando vengono somministrati contemporaneamente farmaci che deprimono il SNC (vedere paragrafo 4.5) o quando i dosaggi raccomandati vengono superati sensibilmente (vedere paragrafo 4.9) in quanto, in tali casi,
l’insorgenza di depressione respiratoria non può essere esclusa.
Disturbi della respirazione correlati al sonno
Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente.
Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi.
Sono state segnalate convulsioni nei pazienti trattati con tramadolo alle dosi raccomandate. Il rischio di convulsioni può aumentare quando le dosi di tramadolo cloridrato superano la posologia massima giornaliera raccomandata (400 mg). Tramadolo, inoltre, può aumentare il rischio di
convulsioni nei pazienti in trattamento con altri farmaci che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5). I pazienti con epilessia o a rischio di attacchi convulsivi devono essere trattati con tramadolo solo quando le condizioni cliniche lo impongono.
Sindrome da serotonina
La sindrome da serotonina, un’afezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragraf 4.5, 4.8 e 4.9).
Nel caso in cui sia clinicamente giustifcato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento.
Possono svilupparsi tolleranza, dipendenza psichica e fisica, soprattutto a seguito di terapie a lungo termine.
Se un paziente non necessita più della terapia con tramadolo, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose onde prevenire i sintomi di astinenza. Nei pazienti con tendenza all’abuso di medicamenti o alla farmaco- dipendenza, Contramal deve essere somministrato solo per brevi periodi, sotto stretto controllo medico.
Tramadolo non è adatto all’impiego come trattamento sostitutivo nei soggetti tossicodipendenti. Sebbene sia un agonista oppioide, tramadolo non è in grado di sopprimere i sintomi di astinenza da morfna.
Contramal compresse a rilascio prolungato contiene lattosio. I pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp–lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo farmaco.
Metabolismo del CYP2D6
Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se il paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato efetto analgesico. Le stime indicano che fno al 7% della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare efetti indesiderati di tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti.
Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superfciale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali.
Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito:
Popolazione |
Prevalenza % |
Africana/Etiope |
29% |
Afroamericana |
da 3,4 % a 6,5 % |
Asiatica |
da 1,2 % a 2 % |
Caucasica |
da 3,6 % a 6,5 % |
Greca |
6,0% |
Ungherese |
1,9 % |
Nordeuropea |
da 1 % a 2 % |
Uso post-operatorio nei bambini
Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria.
Bambini con funzione respiratoria compromessa
L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi.
Insufficienza surrenalica
Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono essere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Contramal non deve essere associato ad inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti trattati con MAO–inibitori nei 14 giorni precedenti la somministrazione dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni a livello del sistema nervoso centrale e della funzione respiratoria e cardiovascolare a rischio di vita per il paziente. Non possono essere escluse
le stesse interazioni tra MAO-inibitori e Contramal.
La somministrazione concomitante di Contramal con altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale, compresi gli alcoolici, può potenziare gli effetti sul SNC (vedere paragrafo 4.8).
L’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come le benzodiazepine o sostante correlate aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC.
La dose di Contramal e la durata dell’uso concomitante deve essere limitata (vedere paragrafo 4.4).
I risultati degli studi di farmacocinetica finora disponibili, mostrano che in caso di somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico) sono improbabili interazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può diminuire l’effetto analgesico e ridurre la durata di azione del tramadolo.
Tramadolo può indurre convulsioni e potenziare l’effetto degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRIs), dei farmaci antidepressivi triciclici, antipsicotici e di altri farmaci che abbassano la soglia convulsivante ( come bupropione, mirtazapina, tetraidrocannabinolo).
L’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRIs), inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere
paragrafi 4.4 e 4.8).
Deve essere usata cautela durante il trattamento concomitante con tramadolo e derivati cumarinici (es. warfarin) data la segnalazione di incremento dell’INR con emorragie importanti ed ecchimosi in alcuni pazienti.
Altri farmaci, noti come inibitori del CYP3A4, quali ketoconazolo ed eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N-demetilazione), e probabilmente anche del metabolita attivo O– demetilato. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata ancora defnitivamente studiata
(vedere paragrafo 4.8).
In un limitato numero di studi la somministrazione pre e post–intervento dell’antiemetico ondansetron, antagonista 5-HT3, ha aumentato la richiesta di tramadolo da parte di pazienti con dolore post–intervento.
4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Studi sugli animali hanno rivelato che il tramadolo a dosi molto elevate produce effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossifcazione e sulla mortalità neonatale. Non sono stati osservati effetti teratogeni. Tramadolo passa la barriera placentare. Non si hanno ancora dati sufficienti sulla sicurezza di tramadolo durante la gravidanza, pertanto Contramal non deve essere usato in tale situazione.
Tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non modifica la contrattilità uterina. Nei neonati può causare delle modifiche della frequenza respiratoria di solito clinicamente non rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può portare ad una sindrome di astinenza neonatale.
Allattamento
Circa lo 0,1% della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3% della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo.
Fertilità
I dati post-marketing non suggeriscono un effetto del tramadolo sulla fertilità.
Studi sugli animali non evidenziano un effetto del tramadolo sulla fertilità.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Contramal anche se preso conformemente alle istruzioni, può causare effetti come sonnolenza o vertigini e di conseguenza pregiudicare le reazioni di chi guida e aziona macchine. Ciò vale specialmente in caso di associazione con alcool o con altre sostanze psicotrope.
4.8 Effetti indesiderati
Gli eventi avversi riportati più frequentemente sono nausea e vertigini, comparse entrambe in oltre il 10% dei pazienti.
La frequenza è definita come segue:
Molto comune: >1/10;
Comune: >1/100 e <1/10;
Non comune: >1/1000 e <1/100;
Raro: >1/10.000 e < 1/1000;
Molto raro: <1/10.000;
Non nota: la frequenza non può essere defnita sulla base dei dati disponibili.
Disturbi del sistema immunitario 👈
Raro: reazioni allergiche (per esempio dispnea, broncospasmo, sibili, edema angioneurotico) ed anafilassi.
Patologie cardiache 👈
Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (palpitazioni, tachicardia). Questi efetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.
Raro: bradicardia.
Esami diagnostici 👈
Raro: aumento della pressione arteriosa
Patologie vascolari 👈
Non comune: a carico della regolazione cardiovascolare (ipotensione posturale o collasso cardiocircolatorio). Questi effetti collaterali possono verificarsi soprattutto durante somministrazione endovenosa ed in pazienti in condizioni di stress fisico.
Patologie del sistema nervoso 👈
Molto comune: vertigini.
Comune: cefalea, sonnolenza.
Raro: parestesie, tremore contrazioni muscolari involontarie, incoordinazione motoria, sincope, disturbi del linguaggio.
Le convulsioni possono presentarsi soprattutto dopo somministrazione di dosi elevate di tramadolo od in seguito a terapia concomitante con farmaci che possono abbassare la soglia convulsivante (vedere paragraf 4.4 e 4.5).
Non nota: sindrome da serotonina
Disturbi del metabolismo e della nutrizione 👈
Raro: modifica dell’appetito.
Frequenza non nota: ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici 👈
Raro: allucinazioni, stato confusionale, disturbi del sonno, delirio, ansia ed incubi. Gli effetti indesiderati psichiatrici che possono comparire a seguito della somministrazione di Contramal possono variare nel singolo individuo per tipo e gravità (in relazione a personalità e durata del trattamento). Essi comprendono modifiche dell’umore (generalmente euforia, occasionalmente disforia), modifche dell’attività (generalmente riduzione, occasionalmente aumento) e modifche delle capacità cognitive e sensoriali (per esempio del comportamento decisionale, disturbi della percezione). Può comparire dipendenza. Sintomi da astinenza, simili a quelli da sospensione degli oppioidi, possono presentarsi come segue: agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremori e sintomi gastrointestinali.
Altri sintomi osservati molto raramente dopo sospensione del tramadolo sono: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi inusuali a carico del SNC (come confusione, allucinazioni, depersonalizzazione, disturbi della percezione, paranoia).
Patologie dell’occhio 👈
Raro: miosi, visione confusa, midriasi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche 👈
Raro: depressione respiratoria, dispnea. Se sono state nettamente superate le dosi raccomandate e se sono state somministrate contemporaneamente altre sostanza ad azione depressiva centrale (vedere paragrafo 4.5), può comparire depressione respiratoria. E’ stato osservato peggioramento dell’asma, sebbene non sia stata stabilita una relazione causale.
Frequenza non nota: singhiozzo.
Patologie gastrointestinali 👈
Molto comune: nausea.
Comune: stipsi, secchezza delle fauci, vomito.
Non comune: conati di vomito, irritazione gastrointestinale (senso di tensione gastrica, gonfore), diarrea.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 👈
Comune: iperidrosi.
Non comune: reazioni cutanee (per esempio prurito, rash, orticaria).
Patologie del sistema muscolo-scheletrico 👈
Raro: debolezza muscolare.
Patologie epatobiliari 👈
In pochi casi isolati è stato osservato un incremento dei valori degli enzimi epatici in rapporto temporale con l’uso terapeutico di tramadolo.
Patologie renali e urinarie 👈
Raro: disturbi della minzione (disuria e ritenzione urinaria).
Patologie sistemiche 👈
Comune: senso di fatica.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Sostanzialmente, nelle intossicazioni con il tramadolo è da prevedere una sintomatologia simile a quella osservata con altri analgesici ad azione centrale (oppiacei). Essa comprende, in particolare, miosi, vomito, collasso cardiocircolatorio, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fno all’arresto respiratorio.
È stata riferita anche la sindrome da serotonina.
Terapia
Valgono le misure generali d’emergenza: mantenere libere le vie respiratorie (aspirazione), supportare la funzione cardiaca e respiratoria a seconda della sintomatologia.
L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. Negli esperimenti su animali, il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni; in questi casi somministrare diazepam per via endovenosa.
In caso di intossicazione con formulazioni orali, l’eliminazione con carbone attivo o con lavanda gastrica è raccomandata solo nelle 2 ore successive all’ingestione di tramadolo. L’eliminazione gastrointestinale in un tempo successivo può essere utile in caso di intossicazione con quantità di formulazioni a rilascio prolungato eccezionalmente elevate.
Il tramadolo viene eliminato solo in piccola parte con l’emodialisi o l’emofiltrazione. Pertanto l’emodialisi o l’emofltrazione da sole non sono i trattamenti adatti per l’intossicazione acuta da Contramal.
5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: analgesici oppiodi. Codice ATC: N02AX02.
Tramadolo è un analgesico oppiaceo ad azione centrale. È un agonista puro non selettivo dei recettori μ, δ, e κ degli oppiacei con maggior affinità per i recettori μ. Altri meccanismi che contribuiscono al suo efetto analgesico sono l’inibizione della ricaptazione neuronale della noradrenalina e l’aumento del rilascio di serotonina.
Il tramadolo ha un effetto antitussivo. Diversamente da morfna, tramadolo non ha effetti depressivi sulla respirazione quando somministrato nell’intervallo di dosi analgesiche. Parimenti non influisce sulla motilità gastrointestinale. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere di lieve entità. La potenza di tramadolo è compresa da 1/10 a 1/6 rispetto a quella della morfna.
Popolazione pediatrica
Gli efetti della somministrazione di tramadolo per via parenterale ed enterale sono stati investigati in studi clinici che hanno coinvolto oltre 2000 pazienti pediatrici, di età compresa da neonati a 17 anni.
In questi studi, le indicazioni terapeutiche per il trattamento del dolore includevano dolore dopo chirurgia (principalmente addominale), estrazione dentaria, fratture, ustioni e traumi, così come altre condizioni dolorose che necessitano di un trattamento antidolorifco per almeno 7 giorni.
A dosi singole fino a 2 mg/Kg o dopo dosi multiple fno a 8 mg/Kg/die (fino ad un massimo di 400 mg al giorno), l’effcacia di tramadolo è risultata superiore al placebo e superiore o analoga a paracetamolo, nalbufina, petidina o basse dosi di morfna. Gli studi clinici condotti hanno confermato l’efficacia di tramadolo. Il profilo di sicurezza di tramadolo è risultato simile nei pazienti adulti e pediatrici di età superiore ad 1 anno (vedere paragrafo 4.2).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale, Contramal compresse a rilascio prolungato, viene assorbito in misura superiore al 90%. La biodisponibilità assoluta media è circa del 70%, indipendentemente dall’assunzione concomitante di cibo. La differenza fra tramadolo assorbito e quello non metabolizzato disponibile è probabilmente dovuta al ridotto effetto di primo passaggio.
L’effetto di primo passaggio dopo somministrazione orale è al massimo del 30%.
Tramadolo possiede un’elevata affinità per i tessuti (Vd,β = 203 ± 40 l.).
Il legame alle proteine plasmatiche è circa del 20%.
Con Contramal compresse a rilascio prolungato 100 mg, la concentrazione plasmatica massima C max di 141 ± 40 ng/ml si raggiunge 4,9 ore dopo la somministrazione; con Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg la C max di 260 ± 62 ng/ml si raggiunge dopo 4,8 ore.
Il tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e quella placentare.
Quantità molto piccole della sostanza e del suo O–demetil–derivato si trovano nel latte materno (rispettivamente 0,1% e 0,02% della dose somministrata).
L’emivita di eliminazione t ½,β è di circa 6 h, indipendentemente dalla via di somministrazione. Nei pazienti oltre i 75 anni, essa può aumentare di un fattore approssimativamente pari a 1,4.
Nell’uomo il tramadolo è metabolizzato essenzialmente tramite de metilazione in N e in O coniugazione dei prodotti della demetilazione in O con l’acido glucuronico. Solo l’O– demetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Per gli altri metaboliti, dal punto di vista quantitativo, vi sono notevoli differenze interindividuali. Nell’urina sono stati fnora trovati 11 metaboliti. La sperimentazione sugli animali ha mostrato che l’O–demetiltramadolo ha una potenza 2–4 volte superiore a quella della sostanza madre. La sua emivita t ½, β (in 6 volontari sani) è di 7,9 h (da 5,4 a 9,6 h) e approssimativamente uguale a quella del tramadolo.
L’inibizione di uno o di entrambi i tipi degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6 coinvolti nella biotrasformazione di tramadolo può alterare la concentrazione plasmatica di tramadolo o del suo metabolita attivo.
L’eliminazione del tramadolo e dei suoi metaboliti avviene quasi completamente per via renale. L’escrezione urinaria cumulativa è il 90% della radioattività totale della dose somministrata. In caso di funzionalità epatica e o renale compromessa, l’emivita può aumentare leggermente. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione di 13,3 ± 4,9 h (tramadolo) e 18,5 ±9,4 h (O demetiltramadolo), valore massimo rispettivamente di 22,3 h e 36 h. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) i valori furono di 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h, valore massimo rispettivamente di 19,5 e 43,2 h.
Nell’intervallo delle dosi terapeutiche il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare.
La relazione tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose–dipendente, tuttavia con notevoli variazioni da caso a caso. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100–300 ng/ml.
Popolazione pediatrica
I parametri farmacocinetici di tramadolo e del O-demetiltramadolo dopo somministrazioni sia singole che ripetute per via orale in soggetti con età compresa fra 1 e 16 anni, erano risultati simili a quelli negli adulti, tenendo in considerazione gli aggiustamenti di dose in base al peso corporeo, ma con una maggiore variabilità fra soggetti, nei bambini di 8 anni d’età al di sotto di tale età.
In bambini di età inferiore ad 1 anno, i parametri farmacocinetici di tramadolo e O-demetiltramadolo sono stati studiati ma non completamente caratterizzati. Le informazioni ottenute da studi che includevano questa fascia d’età, indicano che il tasso di formazione di O-demetiltramadolo attraverso il CYP2D6 aumenta costantemente nei neonati che i livelli di
attività del CYP2D6 dell’ adulto vengano raggiunti intorno ad 1anno d’età.
Inoltre l’immaturità dei sistemi di glucuronizzazione e della funzionalità renale, possono portare ad un rallentamento dell’eliminazione e all’accumulo di O- demetiltramadolo nei bambini al di sotto di 1 anno d’età.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Dopo somministrazioni orali e parenterali ripetute di tramadolo per 6–26 settimane a ratti e cani e dopo somministrazioni orali a cani per 12 mesi, non sono evidenziate modificazioni imputabili al farmaco degli esami ematologici, di chimica clinica ed istologici. Solo con dosi elevate, notevolmente superiori alle dosi terapeutiche, si sono manifestati dei sintomi a carico del sistema nervoso centrale: agitazione, salivazione, convulsioni e riduzione dell’incremento ponderale. Ratti e cani hanno tollerato, rispettivamente, dosi orali di 20 mg/Kg e 10 mg/Kg di peso corporeo e cani dosi rettali di 20 mg/Kg di peso corporeo, senza alcuna reazione.
Nei ratti, dosi di tramadolo a partire da 50 mg/Kg/giorno hanno provocato effetti tossici nelle femmine gravide ed un aumento della mortalità neonatale.
Nella prole si sono manifestati ritardi della crescita quali alterazioni dell’ossificazione e di apertura ritardata della vagina e degli occhi. La fertilità dei maschi e delle femmine non ha subito alcuna alterazione. Nei conigli, a partire da 125 mg/Kg si sono manifestati effetti tossici nelle femmine gravide ed anomalie dello scheletro nella prole.
In alcuni test in vitro sono stati evidenziati effetti mutageni. Le ricerche in vivo non hanno rilevato effetti di questo tipo. In base alle conoscenze attualmente disponibili il tramadolo si può classificare come sostanza non mutagena.
Studi relativi al potenziale cancerogeno del tramadolo cloridrato sono stati effettuati su ratti e topi. Lo studio sui ratti non ha evidenziato alcun aumento dell’incidenza di tumori imputabile al farmaco. Nello studio sui topi sono stati constatati un’aumentata incidenza di adenomi delle cellule epatiche in animali di sesso maschile (aumento non significativo, dose–dipendente, a partire da 15 mg/Kg) ed un aumento dei tumori polmonari in animali di sesso femminile in tutti i gruppi di dosi (signifcativo, ma non dose–dipendente).
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Contramal compresse a rilascio prolungato 150 mg: Nucleo: cellulosa microcristallina, ipromellosa 100 000 mPa s, magnesio stearato, silice colloidale anidra, Rivestimento: ipromellosa 6 mPa s lattosio monoidrato, macrogol 6000, glicole propilenico, talco, titanio diossido (E171), giallo di chinolina (E104), ferro ossido rosso (E172);
Contramal compresse a rilascio prolungato 200 mg: Nucleo: cellulosa microcristallina, ipromellosa 100 000 mPa s,, magnesio stearato, silice colloidale anidra, Rivestimento: ipromellosa 6 mPa s, lattosio monoidrato, macrogol 6000, glicole propilenico, talco, titanio diossido (E171), giallo di chinolina (E104), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido bruno (E172).
6.2 Incompatibilità
Non note.
6.3 Periodo di validità
5 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Nessuna precauzione speciale.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister in PP/Alluminio o PVC/PVDC/Alluminio.
Contramal 150: confezione di 10 compresse 150 mg a rilascio prolungato.
Contramal 200: confezione di 10 compresse 200 mg a rilascio prolungato.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non utilizzato ed i rifuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
GRÜNENTHAL ITALIA S.r.l. - Via Carlo Bo, 11 – 20143 Milano.
8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Contramal 150 – A.I.C. n. 028853075.
Contramal 200 – A.I.C. n. 028853087.
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data di prima registrazione: 30.07.1998.
Data dell’ultimo rinnovo: 25.10.2006.
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Documento reso disponibile da AIFA il 17/01/2023.
👈Torna al foglietto illustrativo.
Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco).