Augmentin - Foglietti Illustrativi

Riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

 

Augmentin 1000 mg/200 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

 

Ogni flaconcino o flacone contiene amoxicillina sodica corrispondente ad amoxicillina 1000 mg e potassio clavulanato corrispondente ad acido clavulanico 200 mg.

 

Eccipienti con effetto noto:

• Sodio 62,9 mg (2,7 mmol) per flaconcino.
• Potassio 39,3 mg (1,0 mmol) per flaconcino.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

 

Polvere per soluzione per iniezione o per infusione.
Flaconi o flaconcini contenenti polvere sterile di colore da bianco a biancastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

 

4.1 Indicazioni terapeutiche

Augmentin è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1):

• Infezioni gravi dell’orecchio, naso e gola (come mastoiditi, ascessi peritonsillari, epiglottiti e sinusiti quando accompagnate da gravi segnali e sintomi sistemici)
• Esacerbazioni acute di bronchiti croniche (diagnosticate in modo adeguato)
• Polmonite acquisita in comunità
• Cistite
• Pielonefrite
• Infezioni della pelle e dei tessuti molli in particolare cellulite, morsi di animale, ascessi dentali gravi con celluliti diffuse
• Infezioni ossee ed articolari, in particolare osteomielite
• Infezioni intra-addominali
• Infezioni dei genitali femminili

Profilassi alle infezioni associate a interventi chirurgici negli adulti che interessano:

• Il tratto gastrointestinale;
• La cavità pelvica;
• Testa e collo;
• Il tratto biliare.

Si devono tenere in considerazione le linee-guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

 

Posologia

Le dosi sono espresse in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico tranne quando le dosi sono definite nei termini di un singolo componente.

La dose di Augmentin che viene scelta per il trattamento di ogni singola infezione deve tenere conto di:

• Patogeni attesi e loro probabile suscettibilità agli agenti antibatterici (vedere paragrafo 4.4);
• Gravità e sito dell’infezione;
• Età, peso e funzionalità renale del paziente, come descritto di seguito.

L’uso di formulazioni alternative di Augmentin (ad esempio quelle che forniscono dosi più alte di amoxicillina e/o di differenti rapporti di amoxicillina – acido clavulanico) deve essere considerato come necessario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Quando viene somministrata come raccomandato di seguito, Augmentin polvere per soluzione per iniezione o per infusione fornisce 3000 mg di amoxicillina e 600 mg di acido clavulanico. Se si considera necessario aumentare la dose giornaliera di amoxicillina, si raccomanda di identificare un’altra formulazione di Augmentin per evitare la somministrazione di dosi elevate non necessarie di acido clavulanico.
La durata della terapia deve essere definita in base alla risposta del paziente. Alcune infezioni (ad esempio le osteomieliti) richiedono periodi di trattamento più lunghi. Il trattamento non deve essere proseguito oltre 14 giorni senza un controllo medico (vedere paragrafo 4.4 relativamente alla terapia prolungata).
Si devono tenere in considerazione le linee-guida locali sulle appropriate frequenze di somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico.

 

Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg

 

Per il trattamento delle infezioni come indicato nel paragrafo 4.1: 1000 mg/200 mg ogni 8 ore.

 

Profilassi chirurgica

Per operazioni che durano meno di 1 ora la dose raccomandata è di 1000 mg/100 mg fino a 2000 mg/200 mg somministrati all’induzione dell’anestesia.   Nel caso l’operazione superi 1 ora, la dose raccomandata è di 1000 mg/100 mg fino a 2000 mg/200 mg somministrate all’induzione dell’anestesia, fino a 3 dosi di 1000 mg/100 mg nelle 24 ore.   Segni evidenti di infezione richiederanno un normale corso post-operatorio con terapia endovenosa o orale

 

Bambini di peso < 40 kg

Dosi raccomandate:

• Bambini di età > 3 mesi: 25 mg/5 mg per kg ogni 8 ore.
• Bambini di età inferiore ai 3 mesi o di peso inferiore a 4 kg: 25 mg/5 mg per kg ogni 12 ore.

Anziani

Non si considera necessario un aggiustamento del dosaggio.

Danno renale

Gli aggiustamenti del dosaggio si basano sul livello massimo raccomandato di amoxicillina.
Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) maggiore di 30 ml/min.

 

Adulti e bambini di peso ≥ 40 kg

 

CrCl: 10-30 ml/min	Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati due volte al giorno
CrCl < 10 ml/min	Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore
Emodialisi	Dose iniziale di 1000 mg/200 mg seguita da 500 mg/100 mg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose da 500 mg/100 mg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite).

 

Bambini di peso < 40 kg

 

CrCl: 10-30 ml/min	25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 12 ore
CrCl < 10 ml/min	25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore
Emodialisi	25 mg/5 mg per kg somministrati ogni 24 ore, con ulteriore dose di12,5 mg/2,5 mg per kg alla fine della dialisi (in quanto le concentrazioni sieriche sia di amoxicillina che di acido clavulanico sono diminuite).

 

Compromissione epatica

Dosare con cautela e monitorare la funzionalità epatica ad intervalli regolari (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Modo di somministrazione

Augmentin è per uso endovenoso.
Augmentin deve essere somministrato o con iniezione endovenosa lenta per un periodo da 3 a 4 minuti direttamente in vena oppure via flebo o infusione tra i 30 e 40 minuti. Augmentin non è adatto per somministrazioni intramuscolari.
Ai bambini di età inferiore ai 3 mesi Augmentin deve essere somministrato solo per infusione.
Il trattamento con Augmentin può essere iniziato con l’uso di una preparazione endovenosa e completato con una appropriata preparazione orale, come considerato adatto per il singolo paziente.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

4.3 Controindicazioni

 

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi penicillina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Anamnesi positiva per gravi reazioni di ipersensibilità immediata (ad esempio anafilassi) ad altri agenti betalattamici (ad esempio cefalosporine, carbapenemi o monobattamici).
Anamnesi positiva per ittero/insufficienza epatica dovuti ad amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafo 4.8).

 

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

 

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, deve essere condotta un’indagine accurata riguardante precedenti reazioni di ipersensibiltà alle penicilline, alle cefalosporine o altri agenti betalattamici (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

In pazienti in terapia con penicillina sono state segnalate reazioni di ipersensibilità grave e occasionalmente fatale (incluse reazioni anafilattoidi e reazioni avverse cutanee severe). Queste reazioni è più probabile che si verifichino in soggetti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina e in soggetti atopici. Se compare una reazione allergica, si deve interrompere la terapia con amoxicillina/acido clavulanico e si deve istituire una appropriata terapia alternativa.

Nel caso in cui venga provato che una infezione è dovuta ad un organismo amoxicillino-suscettibile si deve considerare un cambio di terapia da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina in accordo con le lineeguida ufficiali.

Questa formulazione di Augmentin non è adatta per l’uso nel caso vi sia un rischio elevato che i presunti patogeni abbiano una resistenza agli agenti beta-lattamici, non mediata da beta-lattamasi suscettibili all’inibizione da parte dell’acido clavulanico. Questa formulazione non deve essere usata per il trattamento delle S. pneumoniae penicillino-resistenti.

Si possono presentare convulsioni in pazienti con compromissione della funzionalità renale o in quelli che ricevono alte dosi (vedere paragrafo 4.8).
Si deve evitare la somministrazione di amoxicillina/acido clavulanico qualora si sospetti la mononucleosi infettiva, in quanto in questa condizione l’utilizzo di amoxicillina è stato associato alla comparsa di esantema morbilliforme.
L’uso concomitante di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina può aumentare la probabilità di reazioni allergiche cutanee.
L’uso prolungato può causare occasionalmente lo sviluppo di organismi resistenti.

La comparsa di un eritema generalizzato con pustole causato da febbre durante la fase iniziale del trattamento, può essere un sintomo di pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) (vedere paragrafo 4.8). Questa reazione richiede una sospensione di Augmentin ed è controindicata qualsiasi successiva somministrazione di amoxicillina.

 

Amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela in pazienti con evidente compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.8).

 

Eventi epatici sono stati riportati particolarmente nei pazienti maschi ed anziani e possono essere associati al trattamento prolungato. Questi eventi sono stati raramente riportati nei bambini. In tutte le popolazioni, segni e sintomi si verificano generalmente durante o subito dopo il trattamento ma in alcuni casi possono essere evidenti solo dopo parecchie settimane successive all’interruzione del trattamento. Questi eventi sono in genere reversibili. Gli eventi epatici possono essere gravi e, in circostanze estremamente rare, sono stati riportati decessi. Questi si sono verificati quasi sempre in pazienti con gravi malattie preesistenti o che stavano assumendo farmaci noti per avere potenziali effetti epatici (vedere paragrafo 4.8).

 

Colite associata agli antibiotici è stata segnalata con quasi tutti gli agenti antibatterici e può essere di gravità da lieve a pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, è importante tenere in considerazione questa diagnosi nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di qualsiasi antibiotico. Se dovesse sopravvenire colite associata ad antibiotici, amoxicillina/acido clavulanico deve essere immediatamente sospeso, deve essere consultato un medico e iniziata una appropriata terapia. In questa situazione i medicinali antiperistaltici sono controindicati.

 

Durante una terapia prolungata si consiglia di verificare periodicamente la funzionalità sistemico-organica, compresa la funzionalità renale, epatica ed ematopoietica.
Raramente è stato segnalato allungamento del tempo di protrombina in pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico. Un appropriato monitoraggio deve essere effettuato nel caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

 

Nei pazienti con danno renale, il dosaggio deve essere aggiustato in base al grado del danno (vedere paragrafo 4.2).

 

Nei pazienti con ridotta emissione di urina, è stata osservata molto raramente cristalluria, soprattutto con la terapia parenterale. Durante la somministrazione di amoxicillina a dosi elevate, si consiglia di mantenere una assunzione di liquidi ed una emissione di urina adeguate, al fine di ridurre la possibilità di cristalluria da amoxicillina. Nei pazienti con cateteri vescicali, deve essere mantenuto un controllo regolare della pervietà (vedere paragrafo 4.9).

 

Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare i metodi enzimatici con glucosio ossidasi ogni volta che si effettuano test per la presenza di glucosio nelle urine in quanto possono presentarsi risultati falsi positivi con i metodi non enzimatici.
La presenza di acido clavulanico nell’Augmentin può causare un legame non specifico di IgG e albumina da parte delle membrane dei globuli rossi, che porta a un falso positivo nel test di Coombs.
Sono stati riportati risultati positivi del test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA in pazienti che hanno ricevuto amoxicillina/acido clavulanico e che sono stati conseguentemente trovati non infetti da Aspergillus. Con il test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA, sono state riportate reazioni incrociate con polisaccaridi non-Aspergillus e polifuranosio. Pertanto risultati positivi nei test in pazienti che ricevono amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.
Questo medicinale contiene 62,9 mg (2,7 mmol) di sodio per flaconcino. Da prendere in considerazione per pazienti con una dieta iposodica.
Questo medicinale contiene 39,3 mg (1,0 mmol) di potassio per flaconcino. Da prendere in considerazione per pazienti con funzionalità renale ridotta o pazienti con una dieta dal contenuto di potassio controllato.

 

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

 

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali e le penicilline sono stati ampiamente usati nella pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in letteratura vi sono casi di aumentato rapporto internazionale normalizzato in pazienti in corso di mantenimento con acenocumarolo o warfarin, ai quali era stato prescritto un trattamento con amoxicillina. Se è necessaria la co-somministrazione, il tempo di protrombina o il rapporto internazionale normalizzato devono essere attentamente monitorati nel caso di aggiunta o sospensione di amoxicillina.
Inoltre, possono essere necessari aggiustamenti del dosaggio degli anticoagulanti orali (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

 

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l’escrezione di metotrexato, causando un potenziale aumento nella tossicità.

Probenecid

L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale di amoxicillina. Dall’uso concomitante di probenecid può conseguire un prolungato aumento dei livelli di amoxicillina nel sangue ma non di acido clavulanico.

 

Micofenolato mofetile

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, a seguito dell’inizio di trattamento con amoxicillina ed acido clavulanico orale, si è riscontrata la riduzione della concentrazione pre-dose di acido micofenolico metabolita attivo (MPA) di circa il 50%. La variazione del livello pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell'esposizione complessiva di MPA. Pertanto, un cambiamento della dose di micofenolato mofetile non dovrebbe di norma essere necessario in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere eseguito uno stretto monitoraggio clinico durante la combinazione e subito dopo il trattamento antibiotico.

 

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

 

Gravidanza

Studi negli animali non indicano effetti dannosi, diretti o indiretti, relativi alla gravidanza, allo sviluppo embrionale/fetale, al parto o allo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza negli esseri umani non indicano un aumento nel rischio di malformazioni congenite. In un unico studio in donne con rottura prematura, pretermine, della membrana fetale, è stato segnalato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato ad un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nei neonati. L’uso in gravidanza deve essere evitato, a meno che non sia considerato essenziale da parte del medico.

 

Allattamento

Entrambe le sostanze sono escrete nel latte materno (non sono noti gli effetti dell'acido clavulanico sul bambino che viene allattato). Di conseguenza, nel bambino che viene allattato sono possibili diarrea e infezioni micotiche delle mucose, così che l'allattamento debba essere interrotto. Deve essere presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Amoxicillina/acido clavulanico deve essere somministrato durante il periodo dell’allattamento solo dopo che il rischio/beneficio sia stato valutato da parte del medico curante.

 

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

 

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono presentarsi effetti indesiderati (ad esempio reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono alterare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

 

Le reazioni avverse (ADR) più comunemente riportate sono diarrea, nausea e vomito.
Le ADR provenienti da studi clinici e da indagini post-marketing con Augmentin, sono di seguito riportate secondo la classificazione MedDRA per Sistemi ed Organi.
La seguente terminologia è stata utilizzata per classificare la frequenza degli effetti indesiderati.

• Molto comune (≥ 1/10);
• Comune (≥ 1/100, <1/10);
• Non comune (≥ 1/1.000, <1/100);
• Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000);
• Molto raro (<1/10.000);
• Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza
Infezioni e infestazioni
Candidosi mucocutanea	Comune
Sviluppo di organismi non-suscettibili	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Leucopenia reversibile (compresa neutropenia)	Raro
Trombocitopenia	Raro
Agranulocitosi reversibile	Non nota
Anemia emolitica	Non nota
Prolungamento del tempo di sanguinamento e di protrombina 1	Non nota
Disturbi del sistema immunitario 10
Edema angioneurotico	Non nota
Anafilassi	Non nota
Sindrome tipo da malattia da siero	Non nota
Vasculite da ipersensibilità	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Vertigini	Non comune
Cefalea	Non comune
Iperattività reversibile	Non nota
Convulsioni 2	Non nota
Meningite asettica	Non nota
Patologie gastrointestinali
875 mg/125 mg polvere per sospensione orale in bustine
Diarrea	Molto comune
Nausea 3	Comune
Vomito	Comune
Cattiva digestione	Non comune
Colite associata ad antibiotici 4	Non nota
Lingua nera villosa	Non nota
400 mg/57 mg polvere per sospensione orale in bustine
Diarrea	Comune
Nausea 3	Comune
Vomito	Comune
Cattiva digestione	Non comune
Colite associata ad antibiotici  4	Non nota
Lingua nera villosa	Non nota
Variazione del colore dei denti  11	Non nota
Patologie epatobiliari
Aumento delle AST e/o ALT5	Non comune
Epatite 6	Non nota
Ittero colestatico 6	Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo 7
Rash cutaneo	Non comune
Prurito	Non comune
Orticaria	Non comune
Eritema multiforme	Raro
Sindrome di Stevens-Johnson	Non nota
Necrolisi epidermica tossica	Non nota
Dermatite esfoliativa bollosa	Non nota
Pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP) 9	Non nota
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)	Non nota
Patologie renali e urinarie
Nefrite interstiziale	Non nota
Cristalluria 8	Non nota
1 Vedere paragrafo 4.4 2 Vedere paragrafo 4.4 3 La nausea è più spesso associata ai dosaggi orali più elevati. Se le reazioni gastrointestinali sono evidenti, queste possono essere ridotte assumendo amoxicillina/acido clavulanico all’inizio di un pasto 4 Incluse la colite pseudomembranosa e la colite emorragica (vedere paragrafo 4.4) 5 Un aumento moderato della AST e/o della ALT è stato osservato nei pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato di queste osservazioni non è noto 6 Questi effetti sono stati riportati con altre penicilline e cefalosporine (vedere paragrafo 4.4) 7 Se compare qualsiasi reazione cutanea di ipersensibilità, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4) 8 Vedere paragrafo 4.9 9 Vedere paragrafo 4.4 10 Vedere paragrafo 4.3. e 4.4 11 Variazione del colore della superficie dei denti è stata segnalata molto raramente nei bambini. Una buona igiene orale può aiutare nel prevenire la variazione del colore dei denti, in quanto di solito può essere eliminata con lo spazzolamento.

 

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

4.9 Sovradosaggio

 

Sintomi e segni di sovradosaggio

Possono essere evidenti sintomi gastrointestinali e alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico. E’stata osservata cristalluria da amoxicillina, che in alcuni casi ha portato a danno renale (vedere paragrafo 4.4).
Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa o in pazienti che ricevono dosi elevate.
E’ stata segnalata la precipitazione dell’amoxicillina nei cateteri vescicali, prevalentemente dopo somministrazione per via endovenosa di ampie dosi. Un controllo regolare della pervietà deve essere mantenuto (vedere paragrafo 4.4).

 

Trattamento della intossicazione

I sintomi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, con attenzione all’equilibrio idroelettrolitico. Amoxicillina/acido clavulanico può essere rimosso dal circolo mediante emodialisi.

 

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

 

5.1 Proprietà farmacodinamiche

 

Categoria farmacoterapeutica: Associazione di penicilline, inclusi gli inibitori delle beta-lattamasi; codice ATC: J01CR02.

 

Meccanismo d’azione

L’amoxicillina, una penicillina semisintetica (antibiotico beta-lattamico), inibisce uno o più enzimi (spesso riferiti come proteine leganti la penicillina, PBPs) della via biosintetica del peptidoglicano batterico. Questo biopolimero è un componente strutturale integrale della parete cellulare batterica. L’inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all’indebolimento della struttura, a cui fa seguito in genere la lisi cellulare e la morte batterica.
L’amoxicillina è suscettibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi e pertanto lo spettro di attività dell’amoxicillina da sola non include organismi che producono tali enzimi.
L’acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente correlato alle penicilline. Inattiva alcuni enzimi betalattamici, prevenendo di conseguenza l’inattivazione dell’amoxicillina. L’acido clavulanico da solo non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Il tempo al di sopra della minima concentrazione inibente (T > MIC) è considerato essere la determinante maggiore dell’efficacia dell’amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

I due principali meccanismi di resistenza ad amoxicillina/acido clavulanico sono:

• Inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono esse stesse inibite dall’acido clavulanico, incluse le classi B, C e D.
• Alterazione delle PBPs, che riduce l’affinità dell’agente antibatterico per il bersaglio.

L’impermeabilità dei batteri o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, particolarmente nei batteri Gram-negativi.

 

Breakpoints

I breakpoints delle MIC per amoxicillina/acido clavulanico sono definiti da The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

 

Organismo	Breakpoints di suscettibilità (μg/ml)
	Suscettibile	Resistente
Haemophilus influenzae	≤ 0,001  1	> 2  1
Moraxella catarrhalis	≤ 1  1	> 1  1
Staphylococcus spp.11	≤ 0,125  2,3,4	> 0,125  2,3,4
Enterococcus spp7	≤ 4  1,5	> 8  1,5
Streptococcus A, B, C, G2,8	≤ 0,25  2	>  0,25  2
Streptococcus pneumoniae 9	≤ 0,5  1,6	> 1  1,6
Enterobatteri in UTI non complicate	≤ 32  1	≤ 32
Anaerobi Gram-negativi	≤ 4  1	> 8  1
Anaerobi Gram-positivi (eccetto Clostridioides difficile)	≤ 4  1	> 8  1
Breakpoints non correlati alle Specie 1	≤ 2  1	> 8  1
Viridans grouppo streptococchi	Nota  10	Nota  10
Pasteurella multocida	1  1	1  1
Burkholderia pseudomallei	0.001  1	8  1
1 I valori riportati si riferiscono alle concentrazioni di amoxicillina. Ai fini del test di suscettibilità, la concentrazione dell'acido clavulanico è fissata a 2 mg/l 2 I valori di breakpoint nella tabella si basano sui breakpoints di benzilpenicillina. 3 La maggior parte degli stafilococchi sono produttori di penicillinasi ed alcuni sono meticillino resistenti. Entrambi i meccanismi li rendono resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Quando gli stafilococchi vengono testati come sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina, possono essere riportati come sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni di inibitori delle β-lattamasi, alle isoxazolilpenicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafcillina. Per gli agenti somministrati per via orale, è necessario prestare attenzione per ottenere un'esposizione sufficiente nel sito dell'infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. 4 S. saprophyticus sensibile all'ampicillina è mecA-negativo e sensibile all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (senza o con un inibitore della beta-lattamasi). 5 La suscettibilità all'ampicillina, all'amoxicillina e alla piperacillina (con e senza inibitore della beta-lattamasi) può essere dedotta dall'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (confermare con MIC) ma comune in E. faecium. 6 Per escludere i meccanismi di resistenza ai beta-lattamici è necessario utilizzare il test di screening su disco da 1 μg dell'oxacillina o un test MIC della benzilpenicillina. 7 I breakpoint dell'aminopenicillina negli enterococchi si basano sulla somministrazione endovenosa. La somministrazione orale è rilevante solo per le infezioni del tratto urinario. 8 Gli streptococchi dei gruppi A, B, C e G non producono beta-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 9 Lo Streptococcus pneumoniae non produce beta-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore della beta-lattamasi non aggiunge beneficio clinico. 10 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la suscettibilità può essere dedotta dalla benzilpenicillina o dall'ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la suscettibilità è dedotta dall'ampicillina. 11. S. aureus e S. lugdunensis con valori MIC della cefoxitina> 4 mg / L e S. saprophyticus con valori MIC della cefoxitina> 8 mg / L sono resistenti alla meticillina, principalmente a causa della presenza del gene mecA o mecC. La diffusione del disco predice in modo affidabile la resistenza alla meticillina. Per gli stafilococchi diversi da S. aureus, S. lugdunensis e S. saprophyticus, la MIC della cefoxitina è un predittore più basso di resistenza alla meticillina rispetto al test di diffusione del disco.

 

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è desiderabile una informazione locale sulla resistenza, particolarmente in caso di trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si deve chiedere il consiglio di un esperto nel caso la prevalenza locale della resistenza sia tale che l’utilità dell’agente, in almeno alcuni tipi di infezione, sia discutibile.

Specie comunemente suscettibili

Micro-organismi aerobici Gram-positivi

• Enterococcus faecalis;
• Gardnerella vaginalis;
• Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)**;
• Streptococcus agalactiae;
• Streptococcus pneumoniae ¹;
• Streptococcus pyogenes e altri streptococchi beta-emolitici;
• Streptococcus viridans gruppo.

 

Micro-organismi aerobici Gram-negativi

• Capnocytophaga spp.;
• Eikenella corrodens;
• Haemophilus influenzae ²;
• Moraxella catarrhalis;
• Pasteurella multocida.

 

Micro-organismi anaerobici

• Bacteroides fragilis;
• Fusobacterium nucleatum;
• Prevotella spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema

Micro-organismi aerobici Gram-positivi

• Enterococcus faecium *;
• Micro-organismi aerobici Gram-negativi;
• Escherichia coli;
• Klebsiella oxytoca;
• Klebsiella pneumoniae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris.

Organismi intrinsecamente resistenti

Micro-organismi aerobici Gram-negativi

• Acinetobacter sp.;
• Citrobacter freundii;
• Enterobacter sp.;
• Legionella pneumophila;
• Morganella morganii;
• Providencia spp.;
• Pseudomonas sp.;
• Serratia sp.;
• Stenotrophomonas maltophilia.

 

Altri micro-organismi

• Chlamydophila pneumoniae;
• Chlamydophila psitaci;
• Coxiella burnetti;
• Mycoplasma pneumoniae.

* Suscettibilità intermedia naturale in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza.

** Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti a amoxicillina/acido clavulanico.

¹ Streptococcus pneumoniae che è un microorganismo resistente alla penicillina non dovrebbeessere trattato con questa presentazione di amoxicillina/acido clavulanico (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

² Ceppi con suscettibilità ridotta sono stati ritrovati in molti paesi dell’EU con una frequenza più alta del 10%.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

 

Assorbimento

Di seguito sono presentati i risultati di farmacocinetica di studi, nei quali amoxicillina/acido clavulanico è stato somministrato a gruppi di volontari sani o con bolo endovenoso da 500 mg/100 mg o 1000 mg/200 mg.

 

 

Media (±DS) dei parametri farmacocinetici   Intravenous infusion over 30 min
Dose somministrata	Amoxicillina
	Dose	Picco medio conc. sierica (µg/ml)	T1/2 (ore)	AUC (h.mg/l)	Eliminaz. urinaria (%, da 0 a 6 h)
Amoxicillina
AMX/CA 2000 mg/ 200 mg	2000 mg	108 ± 21	-	119 ± 10,6	74,7
Acido clavulanico
AMX/CA 2000 mg/ 200 mg	200 mg	13,9 ± 2,8	-	18,2 ± 3,0	51,4
AMX – amoxicillina, CA – acido clavulanico

Distribuzione

Circa il 25% dell’acido clavulanico nel plasma e il 18% dell’amoxicillina è legato alle proteine. Il volume apparente di distribuzione è attorno a 0,3-0,4 l/kg per amoxicillina e attorno a 0,2 l/kg per l’acido clavulanico.
A seguito di somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono state ritrovate nella colecisti, nel tessuto addominale, nella pelle, nel grasso nei tessuti muscolari nel liquido sinoviale e peritoneale, bile e pus. L’amoxicillina non è adeguatamente distribuita nel fluido cerebrospinale.
Dagli studi nell’animale non si evidenzia una significativa ritenzione tissutale di materiale farmaco-derivato di entrambi i componenti. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Tracce di acido clavulanico possono essere rilevate nel latte materno (vedere paragrafo 4.6).
Amoxicillina ed acido clavulanico hanno dimostrato entrambi di attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 4.6.).

 

Biotrasformazione

L’amoxicillina è parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo in quantità equivalenti fino al 10-25% della dose iniziale. L’acido clavulanico è metabolizzato in modo esteso nell'uomo, ed eliminato nelle urine e nelle feci, e come diossido di carbonio nell’aria espirata.

 

Eliminazione

La via principale di eliminazione dell’amoxicillina è quella renale, mentre per l’acido clavulanico è attraverso meccanismi sia renali che non-renali.
L’amoxicillina/acido clavulanico ha un’emivita media di eliminazione di circa un’ora ed una clearance totale media di circa 25 l/ora in soggetti sani. Il 60-70% circa dell’amoxicillina e il 40-65% circa dell’acido clavulanico sono escreti immodificati nelle urine durante le prime 6 ore successive alla somministrazione di una singola dose endovenosa da 500/100 mg o da una dose singola da 1000/200 mg. Diversi studi hanno rilevato che l’escrezione urinaria era del 50-85% per l’amoxicillina e tra 27-60% per l’acido clavulanico durante un periodo di 24 ore. Nel caso dell’acido clavulanico, la maggiore quantità di farmaco è escreta durante le prime 2 ore successive alla somministrazione.
L’uso concomitante di probenecid ritarda l’escrezione di amoxicillina ma non ritarda l’escrezione renale di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.5).

 

Età

L’emivita di eliminazione dell’amoxicillina è simile nei bambini, di età compresa tra 3 mesi circa e 2 anni, nei bambini più grandi e negli adulti. Nei bambini molto piccoli (inclusi quelli nati pretermine) nella prima settimana di vita l’intervallo di somministrazione non dovrebbe essere superiore alle due somministrazioni al giorno a causa dell’immaturità del sistema renale di eliminazione. Poiché i pazienti anziani hanno più probabilmente una riduzione della funzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Danno renale

La clearance sierica totale di amoxicillina/acido clavulanico si riduce in modo proporzionale con la riduzione della funzionalità renale. La riduzione della clearance del farmaco è più pronunciata per l’amoxicillina che per l'acido clavulanico, in quanto una maggior quantità di amoxicillina è escreta per via renale. Pertanto la posologia nel danno renale deve prevenire l’eccessivo accumulo di amoxicillina, mantenendo adeguati livelli di acido clavulanico (vedere paragrafo 4.2).

 

Compromissione epatica

I pazienti con insufficienza epatica devono essere dosati con cautela e la funzionalità epatica monitorata a intervalli regolari.

 

5.3 Dati preclinici di sicurezza

 

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo sulla base degli studi di farmacologia di sicurezza, di genotossicità e di tossicità riproduttiva.
Gli studi di tossicità a dosi ripetute di amoxicillina/acido clavulanico condotti nei cani hanno dimostrato irritazione gastrica e vomito, e cambiamento di colorazione della lingua.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con amoxicillina/acido clavulanico o con i suoi componenti.

 

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

 

6.1 Elenco degli eccipienti

 

Non presenti.

 

6.2 Incompatibilità

 

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli riportati al paragrafo 6.6. Augmentin non deve essere miscelato con emoderivati, liquidi proteici, quali idrolisati proteici, o con emulsioni lipidiche per uso endovenoso. Se prescritto unitamente ad un aminoglicoside, gli antibiotici non devono essere mescolati nella siringa né nel contenitore per liquido infusionale o nel set di somministrazione, poiché in tali condizioni l’aminoglicoside perde la sua attività.
Le soluzioni di Augmentin non devono essere mescolate con liquidi infusionali contenenti glucosio, destrano o bicarbonato.

6.3 Periodo di validità

 

Polvere in flaconcini: 2 anni.

 

Flaconcino ricostituito (per iniezioni endovenose o prima della diluizione per infusione): la soluzione ricostituita (1 flaconcino con 20 ml di Acqua per preparazione iniettabile Ph. Eur.) deve essere usata o diluita immediatamente, entro 20 minuti.

 

Diluizione per infusione endovenosa

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 2-3 ore a 25°C, o per 8 ore a 5°C. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e diluita (1 flaconcino ricostituito in un volume minimo di 100 ml di fluido infusionale) deve essere usato immediatamente.
L’infusione endovenosa di amoxicillina/acido clavulanico può avvenire con differenti fluidi per infusione.
Concentrazioni soddisfacenti di antibiotico sono mantenute a 5°C e a temperatura ambiente (25°C) nei volumi raccomandati dei seguenti fluidi infusionali. Se ricostituito e mantenuto a temperatura ambiente (25°C), l’infusione deve essere portata a termine entro i tempi stabiliti nella tabella seguente.

 

Infusione endovenosa	Stabilità a 25°C
Acqua per preparazioni iniettabili Ph.Eur.	3 ore
Infusione endovenosa di Sodio Cloruro allo 0,9% p/v (9 mg/ml)	3 ore
Composto Sodio Cloruro iniettabile 1959 (Ringer’s)	2 ore
Composto Sodio Lattato infusione endovenosa (Ringer-Lattato: Hartmann’s)	2 ore
Infusione Endovenosa di Potassio Cloruro allo 0,3% p/v e Sodio Cloruro allo 0,9% p/v (3mg/ml e 9 mg/ml)	2 ore

 

Per la conservazione a 5°C, le soluzioni ricostituite di Augmentin e.v. possono essere aggiunte a delle sacche infusionali contenenti Acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. o sodio cloruro BP (0,9% p/v), che può essere conservata fino a 8 ore. A seguito del periodo di conservazione le infusioni devono essere usate immediatamente dopo il raggiungimento della temperatura ambiente.
La stabilità delle soluzioni di Augmentin e.v. sono dipendenti dalla concentrazione. Nel caso in cui è richiesto l’uso di più soluzioni concentrate, il periodo di stabilità deve essere aggiustato opportunamente.
L’Augmentin e.v. è meno stabile in infusioni contenenti glucosio, destrano o bicarbonato. Soluzioni ricostituite di amoxicillina/acido clavulanico possono essere iniettate in una cannula per un tempo da 3 a 4 minuti.
Soluzioni antibiotiche residue vanno scartate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

 

Conservare a temperatura non superiore ai 25° C.
Conservare nel contenitore originale per proteggere dall’umidità.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

 

Flaconcino di vetro da 25 ml o flacone da 50 ml (vetro di Tipo I o di Tipo III) con tappo di gomma clorobutilica e anello di sigillatura
Confezione da 1, 5, 10, 25 o 100 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

 

Per uso singolo. Eliminare la soluzione non utilizzata.
La procedura di ricostituzione/diluizione deve avvenire in condizioni asettiche. Prima della somministrazione la soluzione deve essere ispezionata visivamente per presenza di particelle e modifiche del colore. La soluzione deve essere usata solo se limpida ed esente da particelle.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

Preparazione di soluzioni per iniezioni endovenose

Il normale solvente è Acqua per Preparazione Iniettabile Ph.Eur.. Augmentin 1000 mg/200 mg deve essere sciolto in 20 ml di solvente. Questo produce approssimativamente 20,9 ml di soluzione per singola dose.
Durante la ricostituzione può svilupparsi una colorazione rosata transitoria. Il colore delle soluzioni ricostituite varia normalmente da incolore a giallo.
Augmentin deve essere somministrato entro 20 minuti dalla ricostituzione.

 

Preparazione di soluzioni per infusione endovenosa

Augmentin flaconcini non è indicato per uso multi-dose.
Augmentin deve essere ricostituto come precedentemente descritto per l’iniezione. La soluzione ricostituita deve essere immediatamente aggiunta a 100 ml di liquido di infusione usando una minisacca o una buretta.

 

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 

GlaxoSmithKline S.p.A. - Via A. Fleming, 2 – Verona.

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

 

AIC 026089072 1000 mg/200 mg/20 ml - polvere per soluzione iniettabile/per infusione - 1 flacone + 1 fiala solvente 20 ml.
AIC 026089387 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile/per infusione - 5 flaconcini da 25 ml.
AIC 026089399 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile/per infusione - 10 flaconcini da 25 ml.
AIC 026089401 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile/per infusione - 25 flaconcini da 25 ml.
AIC 026089413 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile/per infusione - 100 flaconcini da 25 ml.
AIC 026089425 1000 mg/200 mg Polvere per soluzione iniettabile/per infusione - 5 flaconi da 50 ml.

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

 

Data di prima autorizzazione 01 febbraio 1990.
Data dell’ultimo rinnovo 19 ottobre 2014.

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

 

29/04/2021.

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Fonte dell'articolo: Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco).

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